HLA受控于称作人类主要组织相容性复合体(MHC）的基因簇。HLA定位于第6染色体短臂上。
HLAⅠ类抗原的特异性取决于α重链，由HLA-A、B、C位点编码；其β轻链是β2-微球蛋白，编码基因在第15染色体。HLAⅡ类抗原受控于HLA-D区（包含5个亚区），由其中的A基因和B基因分别为α重链和β轻链编码，抗原多态性取决于β轻链。以上各基因（名称为WHO命名委员会1975年修订）均系多态性位点（复等位），且共显性。如果把MHC作为一个整体来看待，其多态性则更为突出。保守地估计，至少存在1300个不同的单体型，相应地约有17×107个基因型。这就是除同卵双生子以外几乎无HLA相同者的遗传基础，从而HLA可视作个体的“身份证”。