“人类表型组导航图”指引健康研究新方向

“一斗穷、二斗富,三斗四斗卖豆腐……”

俗语中，指纹上的“斗”(圆圈形纹路)和“簸箕”（非圆条纹)隐藏着智慧和富贵的密码，甚至决定着一个人的穷达……

指纹虽无关“穷达”，但复旦大学与中科院上海营养与健康研究所等科研团队的一项新研究表明，指纹中或许隐含着健康信号，皮肤纹路受关键肢体发育基因影响，与生长发育及疾病有关。

团队讨论（右二为汪思佳）

1月7日，相关研究在2022年第一期《细胞》上发表，这或许能帮助科学家更好地解密人类基因和表型特征之间的联系。

奇妙的手指“图案”

指纹是存在于指皮肤上的凹凸纹路，因为有着司空见惯的熟悉，其背后的基因密码并未得到重视。

“一开始，这项工作纯粹是出于好奇。”该论文共同通讯作者、中国科学院上海营养与健康研究所研究员汪思佳告诉《中国科学报》，“但我们后来发现，指纹模式与肢体生长基因有关，而肢体生长对胎儿发育至关重要。”

随着研究的深入，科学家发现待解的谜题越来越多：人们的指纹花纹是如何形成？何种基因在其中发挥了主导作用？指纹这类表型形成是否存在某种生物学机制？

为解开这些谜团，汪思佳团队和爱丁堡大学Denis Headon教授团队、复旦大学金力院士团队联合国内外十余家科研机构，对此展开深入研究，通过对较大样本人群的分析，精确量化了多种族群体的指纹花纹，经分析几百万遗传位点和指纹花纹之间的关系后发现，人类肢体发育相关基因在指纹花纹表型的形成中发挥了关键作用。

“指纹的形状——无论是斗还是簸箕——均受到负责肢体发育的基因的影响。”汪思佳说，“这是多种表型相互关联并受相同基因影响的典型案例。”

指纹图案通常被分为3种类型：弓型、环型和螺旋型。胎儿形成3个月后，这些“沟”和“脊”开始在手指和脚趾上形成。

科学家怀疑，指纹的进化可能有助于抓取物体和感知其纹理，但这些图案究竟是如何形成的却不得而知。

基因“掌控”指纹

为弄清指纹花纹表型与哪些基因相关，其背后有着怎样的遗传学机制？研究人员从定位与指纹花纹表型相关的遗传变异入手，面向23000多例个体进行全基因组关联扫描与多群体荟萃分析，从中识别出43个与人类指纹花纹相关的遗传基因座。

“我们观察到，这些基因显著富集在肢体发育与形成的相关通路，而非皮肤发育相关通路。”汪思佳说。

这一特征的发现令团队欣喜不已，为验证这些发现，研究人员基于小鼠动物模型和人胚胎组织的实验观察，发现人类胎儿组织从肢体发育到皮纹形成的系列过程中，支持EVI1基因发挥塑造四肢和手指作用的，正是表达于肢体发育期的间充质细胞，而非皮肤发育期的上皮细胞。

这进一步与研究结论相印合：指纹相关基因恰通过调控肢体发育来影响指纹花纹的形成。

通过多表型关联分析，研究人员发现指纹花纹与手指长度比例间紧密相关性，两者共有相同遗传基础。如小指相对越长，掌长相对越短，双手斗型花纹越多；而食指远端指节（指纹形成处）相对越长，斗形花纹则越少。

新范式带来“导航图”

“我们不知道基因是如何形成指纹图案的，但它可以由胚胎组织掌垫上的生长力量来决定，掌垫在不同指纹模式的形成中起着重要作用。”该论文第一作者之一李金喜说，“随着胎儿手部的生长，手掌和手指会伸展拉长。例如，这些力可以把一个螺旋纹路变成一个环。”

“值得注意的是，以前的研究已经表明，EVI1与白血病患病风险有关，一些研究已经观察到。”汪思佳举例说，“科学界已经发现不同的皮纹表型与许多先天遗传性疾病之间的关联，比如，唐氏综合症患者可能会有断掌、足拇趾弓型球纹等特征。”

汪思佳认为，该研究为肤纹与人体其他表型与疾病的关联研究提供了重要理论基础，有望打通宏观与微观表型的联系与作用机制，使“看手相识疾病”成为可能。

目前，汪思佳团队正和复旦大学附属儿科医院等医疗机构合作，希望将相关研究成果尽早运用在新生儿先天性疾病的早期筛查中，实现早诊断、早治疗。

“这是人类表型组研究的经典案例，很好地体现了人类表型组学作为一种新范式，具有创新策源的重大科学意义。”论文共同通讯作者、中科院院士、复旦大学教授金力对《中国科学报》说。

目前，经过来自不同机构的中国科学家团队的通力合作，基于复旦在上海开展的800余人、每人测量近3万个表型的队列研究，已经初步绘制了全球首张“人类表型组导航图”，发现了150余万个强关联，其中跨领域强关联占39%，大部分是科学界首次发现。

“这张‘导航图’，为科学界带来了海量的‘问号’，等待科学家去进一步研究、破解。”金力说，“这也是我们下一步的工作重点之一。”