介导局部系统性天然免疫信号传递的代谢小分子

　　7月23日，Cell Host & Microbe在线发表中国科学院上海巴斯德研究所潘磊研究组题为Sugar Alcohols of Polyol Pathway Serve as Alarmins to Mediate Local-Systemic Innate Immune Communication in Drosophila的研究成果。

　　天然免疫不仅在组织局部发挥着感知和抵抗病原入侵的直接作用，且作为重要的监控系统发挥着警示进而调集机体系统性免疫应答的关键作用。虽然病原来源的危险信号（PAMPs）介导的免疫信号传递已多有研究，但天然免疫信号自身在器官间的传递机制还远未剖析清楚。免疫应答总伴随着机体代谢反应的重编程，但宿主自身的代谢小分子是否参与免疫信号通路的调节，可作为感知局部免疫信号并在器官间传递天然免疫信号的介质还有待探索。

　　器官间的信号交流是非常古老的生物机制，从植物到高等动物广泛存在，几乎涉及所有的生物学信号通路。果蝇源于其强大的遗传操作优势，与人类高度保守的天然免疫信号通路和类似的器官系统，被潘磊研究组选为研究天然免疫时空应答的模式生物。该研究团队在之前的研究中（Nature Microbiology，2017），分别利用果蝇和小鼠肠道感染模型，揭示了维持肠道天然免疫信号稳态的关键因子。他们在后续的研究中发现，肠道的天然免疫信号通路（IMD通路，同源与人类NF-kB/TNF通路）的激活，不仅限制在肠道局部，而且足以造成远端中枢免疫器官脂肪体（fat body，类肝组织）所介导的系统性免疫应答。而且这种时空上的免疫信号延迟依赖于果蝇血细胞（plasmatocytes，类巨噬细胞）的存在。通过对比肠道感染前后果蝇血清中代谢组学的差异分析，该研究发现肠道感染所造成的局部天然免疫应答，可造成果蝇血液中多元醇代谢通路的激活，导致葡萄糖和半乳糖水平的下降，葡萄糖醇和半乳糖醇的上升。这些上调的糖醇物质可以在体外和体内激活脂肪体介导的系统免疫应答。通过同源序列检索，研究发现果蝇中介导多元醇反应的人类同源基因（命名为dAR1），且只有血细胞中的dAR1可以特异性地应答于肠道天然免疫活化，并介导“肠-肝”轴的免疫信号传递。进一步的机制研究发现，血液中上调的糖醇物质可以上调脂肪体上的金属蛋白酶（Mmp2），然后通过切割天然免疫通路膜上受体PGRP-LC，最终激活脂肪体介导的系统性免疫应答。

　　多细胞生物中，由局部免疫系统评估病理或生理损伤，从而警示并调节系统性免疫应答，对于机体的免疫稳态和健康具有重要意义。该研究精细描述了天然免疫通路“肠-肝”之间的时空传递过程，且定位了多元醇通路的糖醇小分子可以作为自身的警示因子（DAMPs/ALARMINs）。多元醇通路作为糖代谢的一种分支，在细菌感染，丙肝或糖尿病病人中常伴随慢性炎症的持续而上升。该研究表明其不仅调节炎性过程中糖代谢能量的产出，且参与炎症反应中的信号传递，是免疫-代谢转换的新枢纽。该研究深入揭示了多元醇在天然免疫通路时空调节中的重要作用，为今后干预系统性炎症的治疗提供了可能的全新视角。