从ZL信息追踪CART细胞免疫疗法的演变

　　CAR-T细胞疗法是利用患者的免疫系统消灭癌症的重要癌症免疫疗法突破之一。这种癌症免疫疗法对从患者体内获取的T细胞进行基因工程改造，在它们表面表达嵌合抗原受体（CARs）。这些CARs能够引导T细胞有特异性地发现并且杀伤肿瘤细胞。

　　对T细胞介导的细胞毒性的科学研究虽然已经有很长的历史，但是直到最近十几年来CAR-T细胞疗法才开始显现它的医疗应用价值，与这一技术相关的ZL活动才开始出现。

　　ZL是用于保护技术创新的工具，与特定技术相关的ZL活动为评估科技的发展提供了一个独特的数据源泉。对于ZL数据的分析能够揭示与新兴科技相关的重要信息。近日，《Nature Biotechnology》上的一篇文章从ZL信息的角度对CAR-T细胞疗法这一新兴科技的演变进行了分析。今天，药明康德的微信团队将与您分享从中获得的洞见。

　　与CAR-T相关的ZL活动在2013年后火速上升

　　研究人员总计搜索到与CAR-T细胞疗法相关的1914个ZL文件，它们分属于399个ZL家族（patent family）。ZL家族指的是同一项发明，由于ZL保护的地域性和局限性，需要在不同地区和机构进行重复申请。这项研究中ZL家族的定义包括在第一次发明申请ZL之后12个月内在不同ZL局递交的针对同一发明的不同ZL申请。

▲与CAR-T细胞疗法相关的ZL文件和ZL家族数目（图片来源：参考资料[1]）

　　从时间上看，与CAR-T细胞疗法相关的ZL文件自2013年以来呈井喷趋势，从2013年的60份（25个ZL家族）上升到2016年的597份（255个ZL家族）。

　　中美两国在CAR-T相关ZL上名列前茅

　　对ZL申请人按照所在地区分类，美国和中国科研人员分别占ZL申请人总数的39%和33%。如果按照ZL家族的数目进行统计，美国科学家们递交的ZL家族数目达到209个，位居第一，而中国科学家们递交的ZL家族数目为101个，位居第二。由于ZL家族的数目代表着与CAR-T细胞疗法相关的发明的数目，从这个角度来看美国的CAR-T创新仍然领先，但是中国也达到了世界第二的位置，并且与第三名的英国（27个ZL家族）拉开了不小的距离。

▲CAR-TZL地域特征分析（图片来源：参考资料[1]）

　　向哪个ZL管辖机构递交ZL申请代表着发明人希望自己的发明在哪些市场受到保护，这个数据反映了发明人认为哪些市场是CAR-T疗法的重要市场。从这个角度看，美国和中国是接受ZL申请最多的两个国家。向欧盟（EP）和世界知识产权组织（WO）递交的ZL申请能够同时在多个国家里获得保护，因此这两个管辖机构也收到很多的ZL申请。

　　CAR-T创新研发哪家强？

　　分析ZL申请人的所在机构能够从ZL的角度一窥CAR-T疗法的创新研发实力。与CAR-T细胞疗法ZL申请中49%由医药公司递交，其中诺华（Novartis）公司是递交ZL方面的领头羊，申请的ZL家族数目达到29个，总计申请178项ZL。我们也欣喜地看到，在申请CAR-T细胞疗法相关ZL的10大公司中，中国的公司多达5个。它们分别是苏州普罗达生物科技有限公司，北大未名生物工程集团有限公司，上海优卡迪生物医药科技有限公司，科济生物医药有限公司，和北京马力喏生物科技有限公司。

▲10大CAR-TZL申请公司（图片来源：参考资料[1]）

　　而申请CAR-T相关ZL的科研机构中，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）是当之无愧的第一名，ZL家族数量达到54个，申请的ZL达到428项，是第二名的英国伦敦大学学院（University College London）的三倍多。而宾夕法尼亚大学的Carl June博士也是CAR-T疗法创新技术的顶级发明人，他的名字出现在31个ZL家族，315项ZL申请中。

▲10大CAR-TZL申请研究机构（图片来源：参考资料[1]）

　　通过对ZL申请人的分析还能看出公司与科研单位在开发CAR-T细胞疗法时的合作关系和可能的研发授权协议。例如诺华公司与宾夕法尼亚大学具有非常强的合作关系，所有诺华递交的29个ZL家族都有宾夕法尼亚大学学者作为共同作者。另一项紧密研发合作来自优瑞科生物技术公司（Eureka Therapeutics）和纪念斯隆凯特琳癌症中心，这两家机构共同递交了5项ZL申请。

　　哪项与CAR-T细胞疗法相关的ZL最重要？

　　从ZL申请数据中也能看出哪些与CAR-T细胞疗法相关的ZL最为重要。例如，如果一个ZL家族中的ZL申请数目多，那么这意味着申请人认为这项发明非常重要，不惜在多个ZL管辖机构重复递交申请来保护他们的发明。同时，一项ZL被其它ZL申请引用的次数也能够反映这项ZL的重要性。从这两个指标来看，宾夕法尼亚大学Carl June博士等人在2010年递交的名为“使用嵌合抗原受体改造的T细胞治疗癌症”（ZL号WO2012079000）的ZL是与CAR-T细胞疗法相关的最重要ZL。

▲通过ZL家族中的ZL数目和ZL被引用的数目得出的5大CAR-T相关ZL（图片来源：参考资料[1]）

　　深耕ZL信息成为跟踪新兴科技的新手段

　　对CAR-TZL信息的深耕，让我们看到了CAR-T细胞疗法从科学突破转化为创新疗法的历程，也帮助我们发现了在这一领域最出色的科学家和研究机构。而且，它还能够发现这一新兴领域中最重要的技术突破，以及提供与新兴技术相关的重要合作和市场信息。这项研究的作者表明，这一研究方法还能够用于对其它新兴技术分析，帮助医药工作者掌握新兴科技领域的重要动态。

▲通过分析ZL信息可能获得的洞见（图片来源：参考资料[1]）

　　参考资料：

　　[1] Björn Jürgens & Nigel S. Clarke, (2019) Evolution of CAR T-cell Immnotherapy in terms of patenting activity. Nature Biotechnology