以毒攻毒——利用腺病毒选择性杀伤肿瘤细胞

　　IDIBAPS生物医学研究所和IRB Barcelona的生物医疗研究所的科学家们领导一个研究项目，他们利用一个新测量对病毒进行基因改造，让它们选择性地攻击肿瘤细胞，放过健康组织。

　　传统的肿瘤治疗手段因为欠缺细胞选择特异性，通常会造成一些不良的副作用。杜绝这些状况是非常重要的（病没治好，人先被药物拖垮了），因此，新一代的肿瘤治疗的方式就是力图只清除肿瘤细胞，保存健康细胞，如基因治疗、靶向治疗、肿瘤免疫疗法、癌症疫苗、抗体偶联药物等。

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　　近年来，一些科学家把目光投向了溶瘤细胞病毒，这是一种经过基因工程手段改造出来的只感染肿瘤的病毒。听起来很有前景，但是这种病毒或多或少有些细胞毒性。如何降低其对健康细胞的影响，变成了这个潜临床治疗手段主要面对的问题。

　　IDIBAPS and IRB（巴塞罗那）的研究人员发明了一种新方法——让腺病毒去高效地杀伤肿瘤。来自IRB 的Raúl Méndez说，我们利用了肿瘤组织和正常组织内一种蛋白，CPEBs，的差异表达。

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　　CPEB是一个RNA结合蛋白（能够携带基因信息用以合成蛋白质），这种类型的蛋白控制上百个基因的表达，在正常情况下维持组织修复功能。当CPEBs失去平衡，它会改变这些基因的表达，反过来为某些疾病（比如癌症）的病情发展助力。Méndez说，我们之前一直聚力于两种CPEBs蛋白的研究：CPEB4，在肿瘤细胞中高度表达，影响肿瘤生长；CPEB1，在正常组织中表达但在肿瘤细胞中却检测不到。于是，我们就利用了这两个差异表达，制造出一种病毒只攻击高表达CPEB4和低表达CPEB1,也就是只攻击肿瘤细胞，忽略健康细胞。

　　Cristina Fillat解释道：于是我们就利用了腺病毒，这是一种能引起呼吸道、尿道、结膜炎、或肠胃炎感染的病毒，但是也有一些特质使其非常适合用于肿瘤治疗。

　　在研究中，研究人员为腺病毒的关键控制区域插入了能够识别CPEBs蛋白的序列。在小鼠胰腺癌模型中观察病毒活性和肿瘤生长情况。

　　这种被制造出来的肿瘤选择性病毒进入小鼠体内后，非常“老练“，熟门熟路地被CPEB4激活，被CPEB1抑制。因此，研究人员在健康细胞中找到了减活的病毒，而在肿瘤细胞中找到了活跃的甚至不断进行复制的病毒。Fillat说，当改造后的病毒入侵到肿瘤细胞，它们就开始复制它们的基因组，当它们从细胞中出来，或挤破肿瘤细胞后，就会攻击更多的肿瘤细胞。这是一个令人十分向往的方式——专一地只攻击肿瘤。

　　因为CPEB4在一些肿瘤中都过量表达，这个肿瘤选择性病毒的策略可能对其他实体瘤也有效果。研究人员现在正试图将这种治疗方法与临床实践中使用的治疗方法相结合，或进行高级改造，找到一些更有效的协同增效效应。