体内建“特效药厂”，这株细菌可治慢阻肺

走进猪场和猪近距离接触、带着吸奶器取猪奶、从猪奶分离的3000多株微生物中筛出一株良菌、研究猪奶分泌机制……5年前猪场采样的场景，尹佳仍记忆犹新。

这个湖南师范大学的副教授，原本对动物营养研究“一窍不通”，2017年加入中国工程院院士、中国科学院亚热带农业生态研究所（下称亚热带生态所）首席研究员印遇龙科研团队后，转变研究方向，逐渐和生猪相关研究“结缘”。

近日，凭借几年前那株千里挑一的细菌“戊糖片球菌SMM914”（下称SMM914），尹佳团队联合南京医科大学副教授张允雷团队和张秀伟团队，首次将活菌疗法与慢阻肺的治疗相结合，揭示了具有抗氧化功能的SMM914在延缓慢阻肺进展的潜在功效。相关成果发表于《肠道微生物》(Gut Microbes)，尹佳、张允雷、张秀伟皆为通讯作者。

折腾一上午没取到猪奶

2019年初，加入印遇龙院士团队两年后，尹佳和他当时带的第一个博士生王乐莅（现为亚热带生态所副研究员）讨论，打算结合两年的探索，对当时尚没人做系统研究的猪奶微生物开展深入研究。这个想法得到了印遇龙的肯定和具体指导。

确定方案后，他们充满信心地开启第一步——猪奶采样，可没想到起步就“碰壁”。

当时，尹佳和学生按常规操作，带着酒精灯、棉花、吸奶器等设备赶到湖南浏阳的猪场取奶。他们早上7点就出发，原以为很简单的一件事，却折腾了一上午一滴奶也没取到。

查资料请教专家后他们才得知，猪奶和人奶、牛奶、羊奶的分泌机制区别很大，人、牛、羊有乳池，所以一挤奶就会出来，但猪没乳池，它每隔50分钟左右会分泌一个激素，激素分泌后就可产奶。激素分泌时，母猪会发出一种声音，听到声音仔猪就会过来吃奶，但人一靠近，激素就不分泌了，猪奶自然就停止分泌。

“这就是一上午都没取到奶的原因，我们把取猪奶想得太简单了。”尹佳说，当时同行的一位老师建议给猪注射激素让其产奶，但这个想法立马被猪场老板否定了，他担心注射激素会对母猪产奶有影响，仔猪也可能会被饿死。

僵持不下，尹佳只好和猪场老板商量，把采样的母猪和其仔猪全都买下来，老板这才同意他们注射激素。“获老板同意后，我们立马购买激素，果然一注射激素母猪立马分泌猪奶，虽然分泌奶的时间很短，但起码我们获得了珍贵的样品。更幸运的是，母猪和仔猪最后都是健康的。”尹佳回忆。

千里挑一筛良菌

获得猪奶样品后，尹佳团队迅速回到实验室，在印遇龙的指导下开展微生物分离相关工作。他们用4种培养基连续培养一个月，每两天取一次样进行平板分离和鉴定。“这个工作量很大，直到有次实验室的离心机坏了，我才发现参与这项工作的本科生近20个。”尹佳说。

功夫不负有心人，经过一个月的紧张忙碌，团队终于获得3000多株微生物，去掉可能是病原的微生物，他们以生猪健康养殖为目标导向，结合微生物培养组学、基因组学和非靶向代谢组学等技术，首次建立母猪乳汁细菌库，分离出了1240个菌株。该菌种库可让人们更深入地了解母猪乳汁微生物群多样性，有助于母乳微生物功能等研究。

尹佳在观察细菌。受访者 供图

然而，这一千多株菌的数量太大了，不可能每株都开展动物功能性实验，如何缩小范围筛选优菌是个难题。

经过不断研究和查阅资料，团队发现戊糖片球菌进入了食品添加剂目录和饲料添加剂目录，应用前景较好，且相比其他乳酸菌研究的人较少，所以他们首先从一千多株细菌中挑选了80株戊糖片球菌。

“抑制病原菌是细菌益生性的重要特点，紧接着我们找出来8个生猪身上常见的病原菌，发现有10株细菌的抑菌效果比较好。”印遇龙表示，在此基础上团队利用果蝇进行抗氧化研究，最终筛选出了一株抗氧化效果最好的细菌，即SMM914。

动物实验中，SMM914展现出对畜禽病原菌具有较好的抑制能力以及在百草枯诱导的黑腹果蝇模型中较强的体内抗氧化能力，被证实在仔猪体内可激活抗氧化信号通路Nrf2-Keap1，调节结肠中微生态平衡，缓解断奶仔猪氧化应激。

据介绍，这一研究为开发缓解断奶仔猪应激的新型绿色饲料添加剂提供了重要资料和新思路，相关成果于2022年发表在《微生物组》(Microbiome)上，尹佳和印遇龙为通讯作者，王乐莅为第一作者。

患者体内建“特效药厂”打败疾病

尹佳和张允雷从本科到硕士研究生阶段都是同学，虽不在同一个单位工作，但他们在科研方面仍有密切合作。

尹佳（左）和张允雷合影。受访者 供图

“我们会经常闲聊，探讨如何将自然界中丰富的细菌为人类健康服务。”尹佳说，一次偶然的电话沟通中，他提到团队分离出的SMM914具有超强抗氧化作用，允雷立马来了兴趣。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺，COPD）是一种临床常见的呼吸系统疾病，表现为咳嗽、咳痰、持续性气流受限等。研究显示，我国40岁以上人群慢阻肺患病率高达 13.7%，估算我国慢阻肺患者数近1亿人。

“随着我国老龄化的加剧，一些慢性病特别是慢阻肺显著增加。尤其是一到冬天，天气寒冷，人体抵抗力下降，呼吸道防御能力减弱，病原微生物容易侵犯人体引发呼吸道感染，导致慢阻肺的发生或急性加重。每到冬天，呼吸科床位都住满老年患者。”张允雷说，慢阻肺的发生与氧化应激密切相关，临床上一些试验已证明，抗氧化治疗可缓解慢阻肺并阻滞其进展。

在南京医科大学附属江宁医院呼吸与危重症医学科主任医师张秀伟的大力支持下，团队首先从临床病人身上寻找证据，通过对人体内的主要抗氧化酶进行检测，发现慢阻肺病人的过气化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化酶水平显著降低。

理论基础有了，SMM914能否治疗慢阻肺还需科学验证。为此，张允雷带团队利用此前建立的慢阻肺模型小鼠，对该菌是否能改善慢阻肺及科学机制进行研究。

肠-肺轴是目前肠道微生物领域内一大热点，肠道微生物可通过改善肠道菌群失调、分泌代谢物、招募免疫细胞，调节近远端器官的功能。团队研究发现，SMM914经小鼠口服后可显著改善香烟烟雾和臭氧诱导的慢阻肺模型小鼠的呼吸，改善机体炎症状况。

“我们通过检测肠道和肺组织里面显著增加的代谢物，发现两者相互作用，依赖的是牛磺酸-次牛磺酸通路和色氨酸-褪黑素通路的上调。牛磺酸、次牛磺酸、褪黑素都是普遍认知中能抗氧化、抗衰老的好东西。我们发现口服SMM914，能为这些物质的产生提供更多原材料。”张允雷表示。

通俗地说，口服SMM914，就像是在慢阻肺患者体内建造成千上万个“小型的活力工厂”，源源不断生产特效药，帮助机体去打败疾病。

张允雷表示，这种带有活性、具有抗氧化能力的细菌不仅能够作为抗氧化剂，增强机体免疫力，还可预防呼吸道感染发作，达到更好的治疗效果，同时改善菌群结构，守护肠道健康。这项成果对预防和减缓慢阻肺的发展有重要意义，也为慢阻肺的药物研发提供了新方向、新思路。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1186/s40168-022-01278-z

https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2320283