何坚的国产TOF质谱之路

　　【导语】提到中国质谱的发展，许多人都会想到厦门大学科学仪器系，作为该系创始人季欧老师的学生，何坚从上世纪80年代末期就走上了质谱工程化研发之路，20余年为他人的课题合作研制了近二十台TOF质谱仪，但他始终只有一个梦想：一定要做出真正的TOFMS产品，让更多的用户也能用上自己设计研发的产品。2013年昆山无机同位素质谱会期间，何坚展出了自己研制的两款小型EI-TOF质谱仪。分析测试百科网有幸在会议间隙采访到何坚老师，他将为我们讲述一个工科出身的质谱研发者的梦想，希望对所有关注中国质谱研发的同仁们有所启发……

厦门大学何坚教授，和昆山质谱会上展出的EI-sTOF、EI-bTOF两款小型TOF质谱

为数不多的科学仪器系出身， 20年质谱工程学经历

　　谈起自己的质谱经历，何坚老师首先谈到厦门大学季欧老师的贡献：“季老师是中国质谱的奠基人之一，他编写的第一本质谱专业书——1975年版的《质谱分析》（上下册），是第一本系统地介绍质谱理论的中文书，影响深远，不管对以前还是今天的年轻人，都非常有意义。季老师的第二大贡献是人才培养，他最早从厦大物理系毕业，在北分厂呆了十几年，1974年回到厦门大学化学系的分析化学专业，1983年创办了科学仪器系。当时他的目标很明确：就是为了研制国产分析仪器！科学仪器系的创办，使科学仪器的人才培养从此走上了正规化。而1983年只有清华大学、天津大学、厦门大学3所大学有科学仪器系。

　　“我很荣幸报考了88级的科学仪器系，从那时注定了我和分析仪器的结缘。”据何坚老师介绍，当时厦大科学仪器系的分析仪器专业很强，厦大的光谱、色谱、质谱研制都处于国内比较领先的地位。“我本科时做色谱，研究生时做磁质谱，博士生时候做飞行时间质谱；我从本科就开始和质谱接触，92年读硕士时选择了季老师，从那时起真正开始从事质谱的研发。”

　　谈到选择质谱的原因，何坚老师表示，质谱是分析仪器的皇冠，对工科来讲是非常综合的仪器，要求研究者具有光机电、计算机、生物化学、材料等综合的背景，所以当时科学仪器系的课程是厦门大学最多的。这符合工科的要求，工科要求全面、综合的素质。

我做TOFMS就是要实现工科人的梦想，让它最终成为国产质谱产品

　　为什么要做TOF？

　　何老师从事质谱研发20余年。谈到为什么从磁质谱转向做TOF，何老师表示：主要是因为磁质谱比较笨重，扫描速度比较慢，在有限空间、有限财力的情况下，磁质谱的分辨率较难提高、应用面也比较窄。TOFMS结构简单、入门的门槛较低，相比于其它质谱有很多优势；而且根据国内的加工条件，更容易获得高性能。也正是这些原因，TOFMS成为了国内各大院校研制最多的一种质谱。

　　季老师从90年代初开始做TOF，那时候还没有记录仪，是用照相机拍下来的谱图，可见当时的研制条件是很差的。比如当时国内的加工技术、电学技术水平都跟国外相差很远，所有器件非常庞大；计算机是非常初级的，更谈不上做模拟计算了。学校最贵的一台计算机是季欧老师和田邵武院士在1990年买的，是IBM PC计算机，花了1万元，当时简直是天价。以前做计算仿真要花很长时间，当时没有SIMON软件，只能借助自己编写的一些软件做一些局部的分析，大运算量的计算机也做不了。

　　既然选择了在厦门大学科学仪器系研制TOF质谱，何坚就坚定了自己的信念。他说：“我做质谱的目的是最终把它做成产品。工科教育我们要学以致用，这个‘致用’可以是几种，一种是为自己或为科研服务；一种是为其他老师的合作项目提供一些支持；而到现在这个阶段，我更关注的是第三种：做出通用的产品，为广大的社会提供支持。这样的通用产品就不是只为几个老师服务，而是让更多的人也能用我开发的产品。所以，除了要熟知原理、跟踪世界水平、做出样机；还要研究仪器本身的工程化、工艺、成本控制、可靠性检测控制，以及量产后的质量控制、维护等等问题。”到目前为止，可以说，国内对质谱的研发水平达到了一个新的高度，特别是TOFMS；但是迄今为止，还没有一款真正通用型的国产化商业TOFMS产品。这就是我进行产业化努力的最大目标！”

　　最初何老师的工作更多关注质谱仪本身的性能，而现在他正在和天瑞仪器合作，进一步推进TOF质谱的产业化。他说：“质谱就是一套非常精密的仪器，它是光机电算组合的一个物理光学系统。所以我们当时在设计仪器时，可能会忽略一些应用方面，更强调的是仪器本身的指标，比如分辨率、灵敏度、质量精度等。因为我们追求的是仪器硬指标，就造成了做的时候会碰到很多细节的问题；尤其是现在接触到国产化后碰到的问题，比如器件本身的选择，是选国外的还是国产自己做；如果要产业化，还涉及到成本、标准件的问题。这些问题都不是在实验室做开发的研究者们能想得到的主要问题。”

　　据了解，何坚老师的团队在TOFMS上研发了15年，已为中科院、高等院校等单位提供了近20台TOF质谱，积累了大量的工程经验。何坚老师认为：“这对我们今后产业化非常有帮助。我们在TOF的指标上正逐步和国外逼近。在这15里，其中的辛苦只有经历过的人才有体会。”但他坚信，“要做一个产品，这些是必须要经过的历程。我做质谱研发目的，就是最终要形成一个一个的产品。”

　　可喜的是，基于多年的理论研究和设计实践，目前何坚团队已经渡过了早期研制阶段，他自信地说：“在大TOF方面，我们和国外有差距；但在飞行距离半米以内的小型TOF方面，我们的分辨率等指标甚至优于德国英国同行的水平，而在成本上比四极杆还要有优势。”

何坚团队研制的飞行距离半米以内的小TOF质谱，其分辨率指标优于国际同行，在m/z为69.0时轻松达到5000的分辨率

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对当今质谱产品种类，以及中国如何发展质谱产业的几点看法

　　目前全球的质谱仪市场上有几十种产品，中国质谱产业要发展，哪些是必须做的，哪些是一些可能的增长点？何坚老师就此问题分享了他的几点看法。

　　是正向开发，还是逆向开发？是选择通用质谱，还是专用质谱领域？

　　●  中国的众多质谱专家和厂商，有两派意见：一是做通用质谱，二是开发专用市场的质谱。

　　关于这个问题，何坚老师的看法是，要根据企业自身的市场定位和实力来选择；有能力的情况下，还是应该开发通用质谱。何老师的分析如下：

　　中国目前的质谱销量最多的是三类：（1）四极杆ICP-MS，每年两三百台；（2）四极杆GC-MS，每年两三千台；（3）各种LC-MS，包括三重四极杆、TOF、Orbitrap等，非常稳定地持续增长。从大类来讲，这三种类是最稳定的市场。从中国的现状来说，首先是做四极杆质谱，并从四极杆GC-MS的逆向开发开始。虽然做通用型的质谱很难，但只要努力做到客户可以接受，还是可以在激烈的市场中分到一块蛋糕的，企业就可能养活自己，再进一步培养队伍去开发更高端的质谱。目前，天瑞、普析和东西分析等公司走的就是这个路子。

　　●  企业必须先做四极杆质谱 谁也绕不过去：

　　关于四极杆，何坚认为，如果是有志于做质谱的企业，从单级四极杆的GC-MS开始，这是必须要做的事情，尽管很多人认为这是成熟的、低端的，相对没什么技术创新的，但也必须去做。

　　首先，质谱的市场也和其它市场一样是金字塔结构的，四极杆正是位于金字塔的底端做支撑，市场需求量是最大的而且在稳定增长，在今后的几年也不会改变这种情况。

　　其次，目前国内还没有哪一家可以说，已经完全掌握了一种真正通用型的质谱仪技术。而我们看到的国外质谱主要供应商，每一家都有四极杆GC-MS产品，因为这是最通用的质谱。其中的一些核心技术和工艺，我国到现在还没有突破，关键部件仍然需要进口。

　　当然，生产出国产化率高的、通用型质谱仪器的难度非常高，但意义是深远的。

　　●  如果选择专用质谱，投资也是巨大的，而且主要靠关系营销，还需培育市场，即使培育了市场，市场总量也不大，所以收入无法保证。目前国家投资很大，可以解决当前的一些问题，但是未来万一国家投资断了，就会造成资金链断裂，风险很大。虽然有的企业说“我先发展专用的，以后有机会再发展通用的”，但任何投资到回报都有一个周期，不仅原材料花费巨大，如何留住人才也是一个大问题。所以这样的道路选择，风险很大。

　　●  逆向开发技术风险相对较小，产出周期也较短；而正向开发周期长，技术风险大，投入更大。在国产质谱起步阶段，逆向开发也是不得已而为之。当然这毕竟不是长久之计，但通过逆向开发的过程，培养出一批技术人才后备军，可为今后正向开发出具有更具创新性的国产质谱打好基础。

　　中国TOFMS的市场机会

　　据了解，除了分子泵，何坚团队已经可以设计制作或采国产化部件，做出从零部件到整机的TOF质谱，实现非常高的国产化率。

　　但从通用性角度来说，在国际质谱大鳄描绘的市场里，TOF定位于中高端，他们均倾向于把TOF定位于做大分子测定，这样可以实现更高的利润。大分子测定目前主要处于研究阶段，今后如果上升到标准，那么用TOF测定大分子无疑将成为标准。在小分子测定市场上，一般使用四极杆或离子阱；国际的质谱厂家已经掌握了相关核心技术，控制了自己的成本，所以他们不会把TOF的应用推向低端领域、小分子领域。

　　在本届无机质谱会上，何坚老师做的报告是：《针对低质量数离子检测的飞行时间质谱仪（TOFMS）的研制》，同时，他还带到会议现场两台小TOF仪器：EI-sTOF、EI-bTOF。何老师认为，中国发展TOF的一种模式是：打破国际质谱大鳄规划的路径，发展小型TOF仪器，并把它做得物美价廉，达到通用、普及的目标。如果找到合适的应用，推广为国家标准，将更大有可为。

　　在报告中，何坚老师列举了低质量数小TOF的几种应用前景，按照离子源和应用分类，包括：（1）在元素分析中，生产(LA-)ICP-TOFMS（激光溅射或ICP电离的TOF质谱），LI-TOFMS（激光电离TOF质谱），GD-TOFMS（辉光放电TOF质谱），以及SI-TOFMS（多晶硅检测TOF质谱）。（2）在无机分析和小分子有机分析中，生产GC(хGC)-TOFMS（全二维气相TOF质谱），TPD/TGA/CAT-TOFMS（程序升温脱附/热重/催化反应-TOF质谱），PGA（过程气体分析仪），RGA（残余气体分析仪）等。

Low Mass TOFMS按照离子源和应用分类

　　关于为什么自己目前不做Q-TOF或种种更贵的TOF，何坚老师表示：“我现在所有的注意力都放在：做出一款真正通用型的产品，而且能让国外质谱大型厂家看得上眼的产品。许多人建议我关注一些专用市场，每年卖一点，夹缝中生存，自己似乎认为找到了一个小天地。但这个小天地很难以真正的市场经济模式去养活一个质谱团队，更不要说进行资本积累，扩大企业规模。为了维持公司的生存和发展，最终公司将变成一个依靠国家和地方项目养活的研究所，所以这不是我的目标。所以，我宁愿知难而上，与大公司强强合作，做好自己最擅长的事，其它的事情交给真正的企业去做，这样才符合市场规律，国产质谱才可能正在得到发展！厦门质谱刚成立不到4个月，就参加了去年上海慕尼黑生化展，尽管我们的展台非常偏，但国内外的厂家都到了我们的展台上进行了洽谈。这正是我们此次参展的目的，去寻找合作企业。”

　　何坚老师也表示，目前做出了通用的、除了分子泵全部国产化的TOF质谱后，还需要找到应用合作伙伴。在应用上，近期在国内外色谱领域，多维色谱分离技术成为研究和应用的热点，而TOF的快速采集能力成为和GCхGC（全二维气相）联用的最佳手段。何坚老师认为，中国当前可能抓住这个多维色谱分离-TOF质谱联用的技术上升时机。在产业化合作上，小编祝愿天瑞仪器和厦门大学何坚团队的合作，将在不久的将来，给中国的质谱界带来新的通用型TOF系列产品。

　　TOF在无机质谱市场的前景

　　何坚老师专门谈到了无机质谱，他说：中国最早的质谱研制是从无机质谱开始的，所以有更好的基础；也造就了何老师本人第二代和新的第三代质谱研发人员。在很多人眼中，无机质谱似乎已经没落了、已经太成熟、不需要关注了。

　　“我认为这种看法不对。”何坚表示，“任何一项技术都有其强项，而现在无机质谱已经显示了在生命科学领域研究的强大潜力，昨天张新荣教授的报告给我留下了非常深刻的印象。相对于大分子分析对有机质谱的要求，无机质谱相对难度较低，质荷比（m/z）范围在300 amu以内，分辨率也容易提升。目前无机质谱主要采用的分析器是磁质谱或四极杆，今后TOF会在低质量数离子的检测上大有作为，可以充分利用TOF的高速度和灵敏度。”何老师还特别谈到了本届大会上张新荣教授介绍的质谱流式细胞分析技术（详见附录2），采用同位素标记抗体，结合TOF质谱分析的方法，可同时对单细胞表面多达一百种标记物进行检测，非常令人振奋。这项技术充分发挥了TOF质谱的优势，绕开其缺点，将有机生命科学和无机质谱（ICP-TOFMS）结合在一起，具有非常强的生命力。“任何一项技术的发展都是波浪式前进的，在有些人认为是低谷的时候，恰恰正孕育着下一次的飞跃。”何老师谈到此非常兴奋。

　　不能放弃磁质谱 因其关系国家命脉

　　对于磁式质谱，何坚表示，“磁质谱是我国老前辈们最初的主攻方向，可现在都基本放弃，年轻人基本不了解，已经快滑落到零点了。”虽然自己不做磁质谱，但何坚也呼吁国家把磁质谱“重新拾起来”，因为目前磁质谱的技术全部垄断在国外的一、两家厂商中，一是极其昂贵、根本无法谈价格；二是磁质谱在特殊领域的应用往往关系到国家命脉，在国家层面有战略意义。

　　据了解，磁质谱目前获得的国家资助很少，很多人认为其过时了，但其实磁质谱真的关系国家命脉。比如日本有研究院所专门研发制造磁质谱，但并没有对外出售。磁质谱的销量全球都不高，所以需有足够的实力和财力维持这种项目和方向。不过可喜的是，中国是一个发展中的大国，军事、国防科技还会持续发展，所以中国每年对磁质谱的需求比较大，每年都有稳定的销量，从来不衰减。而现在却只能买进口的。十二五的主要方向一是向通用方向发展，解决民生等重大需求问题；二是发展关系到国家命脉的科技，比如可能禁运或者特别高精尖的技术。

　　何坚表示：“我觉得磁质谱可以放在发展关系国家命脉的科技考虑中，这样可以把老一辈的东西继承下来，目前也可以创造一个好的机会让老前辈再参与进来，再带一些年轻人，能把这项技术继承下去。”

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对于中国质谱产业化的几点认识

　　何坚老师接下来谈到了几点对中国当前质谱产业化的几点认识。

　　中国质谱发展正处于“春秋战国时代”

　　何坚老师的第一个看法是：中国质谱发展正处于“春秋战国时代”。这个时间最短也需要5~10年。一方面，市场在增大，企业对国产质谱的热情日益高涨。另一方面，企业必须认识到，质谱的投资回报周期很长，国外的公司有几十年的技术积累，才有今日的回报。第三，质谱人才培育断档，年轻人需要大量的培训。国外的公司是众多精英做了几十年，才开发出的这种高质量的、可用的质谱。中国目前的人才培育是一个很大的问题。

　　中国厂商目前各自为政，未来竞争路上会很残酷

　　何坚老师的第二个看法是：中国目前的质谱厂家之间几乎没有多少合作，都是各自为政。虽然更多的人加入国产质谱的阵营是好现象，但是“攻碉堡的路上一定会有很多人倒下”，未来的现实也会很残酷。希望在“春秋战国时代”之后，能真正屹立起接近于国外质谱大公司的国产企业。但是可以肯定和值得庆贺的是：经过这个时代的洗礼，会锻炼出一批年青有为的、热爱质谱研发的人才。而这个贡献主要归功于现在每一个热心于国产质谱的企业。

　　参与质谱研发制造的年轻人要有好的心理素质

　　第三个看法是：对于参与质谱研发制造的年轻人来说，必须有好的心理素质。因为国产质谱目前确实“不受待见”，其中有缺乏技术积淀的原因，有研发不争气的原因，有应用方面的原因，也有很多专家、用户对国产仪器缺乏信心等原因。无论是水平提高，还是扭转国人的意识，都还需要很长的时间。

　　所以现在加入国产质谱研发大军的年轻人真的需要很好的心理素质：首先要做好“被别人骂”的长期准备。其次年轻人要能吃苦，当今社会的诱惑太多，年轻人的想法更多，年轻人相对老一辈的吃苦精神远远不足。当前我们已经有了比前辈们更先进的技术，跟国外的差距也更小了，可我们缺乏前辈们的精神。不管是过去、现在还是将来，“天将降大任于斯人也，必先劳其筋骨”的古训是永远适用的，质谱研发这一行绝没有速成班。

　　【结语】虽然采访时间很短，但小编无时无刻不感受着何坚老师20余年来研发道路上的艰辛。中国要真正实现国产质谱的腾飞之梦，目前更缺少的是这批数十年保持做产品的激情、同时具有工程师严谨态度的工程学专家。衷心祝愿中国今后有更好的土壤，让像何坚这样的工程学专家做出他们一直期待的贡献，也衷心祝愿和天瑞仪器已经合作的何坚，能早日实现他们的国产质谱梦……

　　附录1

　　何坚简历：

　　1988~1992，厦门大学科学仪器工程系，本科，分析仪器专业；

　　1992~1995，厦门大学科学仪器与工程系，硕士，分析仪器专业；

　　1998~2002，厦门大学化学系教育部现代分析科学实验室，博士，分析化学；

　　2004-2005，美国Los Alamos 国家实验室，博士后；

　　现为厦门大学机电工程系（原科学仪器工程系）教授。

　　研究方向：

　　质谱研制

　　与质谱相关的主要科研项目：

　　1、国家自然科学基金：“元素复杂形态分析联用新技术和新方法的基础研究”，2000-2002；

　　2、国家自然科学基金：“瞬短脉冲电喷雾—飞行时间生物质谱的研制”，2000-2002；

　　3、国家“十五”科技重大攻关计划课题：“液相色谱仪及专用部件的研制与开发”，2001-2003；

　　4、国家自然科学基金仪器专项：“针对金属配合物软电离质谱仪器的研制”，2012-2016；

　　获奖科研成果项目：

　　1、国家教育部科学技术鉴定成果：“高分辨率电喷雾离子源—垂直引入反射式飞行时间质谱仪”，2002年；

　　2、厦门科技进步三等奖 ——“国家教育部科学技术鉴定成果：“高分辨率电喷雾离子源—垂直引入反射式飞行时间质谱仪”， 2004年。

　　附录2  质谱流式细胞分析技术文献

      Single-Cell Mass Cytometry of Differential Immune and Drug Responses Across a Human Hematopoietic Continuum，SCIENCE，VOL 332，6 MAY 2011，687-696.