何川教授最新Nature文章：基因调控新领域的最新发现

　　N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰，介导了超过80%的RNA碱基甲基化。这种可逆的mRNA甲基化修饰非常普遍，出现频率大约是3-5个残基/mRNA。m6A的研究发现开辟了真核生物转录后基因调控的新领域。

　　芝加哥大学的何川（Chuan He）教授是这一领域的权威科学家，近期他的研究组又取得了m6A研究的新进展：他们发现m6A mRNA甲基化在转录组开启，以及动物发育过程中发挥了重要的作用，这一研究成果公布在2月13日的Nature杂志上。

　　何川教授主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学等方面的研究。近年来在甲基化修饰，尤其是5hmC和m6A等方面获得了许多重要的发现。迄今已在Nature，Science等国际权威学术期刊发表了大量论文。曾荣获美国癌症研究青年科学家奖，凯克基金会医学研究杰出青年学者奖等多个奖项，并当选为顶级生命医学研究院HHMI研究员。

　　高等动物在受精后不久，胚胎中的蛋白产生依赖于遗传自母本的mRNA。但此后不久，在母体-合子过渡（maternal-to-zygotic transition, MZT）期间，胚胎激活它自己的基因组时，它将经历一种深刻变化。这个过程是胚胎早期生命中最复杂和精密协调的过程之一，但是至今，影响脊椎动物母体-合子过渡期间时间模式的因素科学家们尚不清楚。

　　在这篇文章中，研究人员发现超过三分之一的斑马鱼母本mRNA可以通过N6甲基腺苷（m6A）进行修饰调控，而且这些母本mRNA清除过程也是通过m6A结合蛋白：Ythdf2完成的。在斑马鱼胚胎中去除Ythdf2，会减缓了m6A修饰母本mRNA的衰变，并且阻止合子基因组激活。胚胎无法及时启动MZT，就会引发细胞周期停顿，从而整个幼虫出现发育延迟。

　　这一研究揭示了一种之前未知的作用机制：m6A依赖的RNA衰变过程能调节斑马鱼母体-合子过渡期间母本mRNA的清除，从而指出了m6A mRNA甲基化在转录组开启，以及动物发育过程中发挥的重要作用。

　　为了观察斑马鱼的分子机制，研究采用了Leica公司的 MZFLIII 荧光显微镜，同时也采用了Illumina的HiSeq 2000进行m6A-seq。

　　目前人们已经鉴定了特异性识别m6A的蛋白，并对其进行了功能分析。此前的研究显示，m6A是一种细胞加速mRNA代谢和翻译的修饰。在细胞分化、胚胎发育和压力应答等过程中，m6A将mRNA分组进行加工、翻译和衰变，进而指引它们各自的命运。何川教授曾在他的综述文章中指出，m1A（N1-methyladenosine）、m5C（5-methylcytosine）、假尿嘧啶（pseudouridine）与m6A一同形成表观转录组，编码一个控制蛋白质合成的新层面。

　　m6A分析方法主要是把methyl-RNA免疫沉淀和测序结合起来，称为MeRIP-Seq或者m6A-Seq。这种方法只能将m6A残基定位在100–200 nt的转录本区域中，无法在全转录组水平上鉴定m6A的精确位置。美国康奈尔大学的研究团队在Nature Methods杂志上曾发表了一种名为miCLIP的新技术。这种技术可以很方便的获得单核苷酸分辨率m6A图谱。