促进细胞毒性T细胞识别并破坏癌细胞

　　通过利用机体自身的免疫细胞来开发的特定抗癌疗法如今已经发生了革命性的变化，诸如此类免疫疗法能够让恶性阶段血液癌症或实体瘤患者产生持久的抗癌反应，但并不是每个人都会产生反应，对于很多种癌症而言，肿瘤中细胞毒性T细胞（杀灭癌细胞的免疫细胞）的存在往往与个体的抗癌反应和生存直接相关，但却并不能预测患者机体的抗癌反应。目前研究人员并不清楚某些患者体内发生T细胞肿瘤浸润的原因是什么，近日，研究者Jansen等人就在Nature杂志上刊文揭示了肿瘤浸润性T细胞的未知来源。

　　由于肿瘤细胞会不断增殖，因此肿瘤靶向性T细胞则必须拥有类似的能力来不断生长和分裂，直到最后剩下的肿瘤细胞被消灭，在接受免疫疗法的患者中，抗肿瘤T细胞的寿命越长，患者的治疗效果就越好，因此，对于有效的免疫疗法而言，了解影响T细胞持续生长和肿瘤浸润机制的因素就至关重要了，一些关于这些因子存在的线索已经存在，比如染色体末端端粒结构的存在及T细胞中CD27蛋白的高水平表达。

图片来源：Jansen et al, Nature 576， 465–470 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1836-5

　　除了这些因素外，另一个线索来自于称之为记忆T细胞的干细胞样T细胞亚群，这类细胞能够提供长效的免疫反应，并表达高水平的TCF7蛋白，这种蛋白对于维持T细胞的干细胞样状态至关重要，因为其能表达CD8蛋白（因此这类细胞就称之为CD8 T细胞）；诸如干细胞样的细胞能够自我更新并产生多种不同类型的T细胞，其中就包括细胞毒性CD8 T细胞，此前研究人员在癌症患者机体中发现了干细胞样T细胞的存在，然而，他们并不清楚这些细胞的解剖学位置，研究者Jansen等人如今发现，人类肾脏肿瘤中就包含干细胞样T细胞，其位于肿瘤的特殊生境中。

　　研究人员揭示了肿瘤浸润性细胞毒性CD8 T细胞水平变化的机制，他们对接受肿瘤移除术患者机体的肾脏肿瘤样本进行了分析，结果发现，不同样本之间T细胞浸润性的水平会出现巨大差异。在样本中CD8 T细胞占比不到2.2%的癌症患者中，研究者发现，患者机体的癌症会继续不断生长，这就表明，外科手术和患者自身抵御残留癌细胞的免疫反应或许并不足以抑制疾病的进展，相比之下，当高于2.2%的浸润率阈值时，术后患者机体的癌症生长速度就会慢4倍。

　　随后研究者Jansen等人使用了流式细胞技术的方法分析了患者肿瘤样本中T细胞的类型和组成，结果鉴别出了两组不同的T细胞类型，其中一组包括细胞毒性CD8 T细胞，其能够表达高水平的抗癌分子以及免疫检查点分子；检查点分子的表达能够驱动细胞毒性T细胞进入到一种称之为“耗竭”的功能失常状态，当将癌细胞延长时间暴露于T细胞中后，肿瘤微环境中就会出现T细胞的耗竭现象；另外一组T细胞类型则包括干细胞样T细胞，其能够产生细胞毒性CD8 T细胞来帮助促进机体有效的抗肿瘤免疫反应，如今研究者发现，干细胞样T细胞仅会以较低的水平存在于携带较低水平T细胞浸润的肿瘤中，而高水平T细胞浸润的肿瘤则含有高水平的干细胞样T细胞。

　　为了获得更为深入的结果，研究人员分析了细胞中基因表达的特性以及表观遗传学修饰的状况，他们发现，相比耗竭的细胞毒性CD8 T细胞而言，干细胞样T细胞能够表达称之为趋化因子（chemokines）的独特免疫信号分子，其与患者更好的存活率及高水平的关键共刺激分子（其对于T细胞分化为细胞毒性T细胞非常必要）直接相关。此前对T细胞的分析揭示了一种表观遗传修饰的进行性模式，从而使得干细胞样T细胞产生细胞毒性CD8 T细胞，并最终发生耗尽。

　　肿瘤中T细胞的表观遗传修饰特性可能会被肿瘤微环境中的因素影响，其会影响T细胞发挥干细胞发挥作用的能力；比如，肿瘤中钾离子的浓度会调节表观遗传修饰，进而影响处于干细胞样状态的T细胞是否会产生细胞毒性CD8 T细胞，目前研究人员并不清楚肿瘤微环境对癌症靶向性T细胞产生的效应，后期研究人员将会对此进行深入研究。

　　研究者指出，干细胞样T细胞中趋化因子和趋化因子结合受体的表达会高于正常水平，这与淋巴管微环境中的细胞相似，淋巴管是一种特殊结构，免疫细胞能够在其中移动并支持T细胞的激活和存活；干细胞样T细胞位于淋巴管附近肿瘤的特殊生境中，其会局限于抗原呈递细胞的致密区域，而该区域会驱动T细胞靶向作用肿瘤组织，如今研究人员揭示了肿瘤中处于功能性状态的干细胞样T细胞如何产生细胞毒性T细胞。

　　研究者观察到，干细胞样T细胞生境中蛋白标志物的存在于本研究中参与者较长的无进展生存期直接相关，相比之下，评估肿瘤中免疫反应的其它常见方法（比如免疫检查点蛋白PD-L1的表达）或许并不能揭示与癌症患者无进展生存期之间的关联。此前研究中，研究者发现，当形成最终会发生耗竭的细胞毒性CD8 T细胞时，干细胞样T细胞会表达高水平的免疫检查点分子，在一个实例中，阻断免疫检查点蛋白PD-1的方法或会引起干细胞样T细胞的爆发式增殖，而这类细胞会表达TCF7蛋白，同样地，在黑色素瘤中，表达TCF7且携带CD8 T细胞的患者如果接受阻断免疫检查点蛋白的免疫疗法后，其就会获得更好的临床预后，相关研究结果表明，如果患者的肿瘤中包含干细胞样T细胞时，阻断免疫检查点分子的疗法或会让接受手术移除肿瘤的患者获益。

　　如今，研究者Jansen及其同事揭示了干细胞生境产生和维持的分子机制，以及肿瘤是否会对自身发挥作用从而逃避免疫系统的破坏作用；研究者发现了肿瘤特殊生境中存在的干细胞样T细胞，同时表明，这种细胞的临床利用或会增加肿瘤中免疫细胞的浸润，还能通过免疫疗法来增强耗尽T细胞的水平，这就会释放T细胞的反应来帮助成功抗癌。