免疫+抗生素组合拳，能解决细菌耐药性吗？

　　利用人体免疫力已被证明是治疗癌症的有效方法，美国宾州Lehigh大学的科学家们正在用同样的思路来辅助现有抗生素治疗耐药菌。

　　目前，世界上有数百万人被耐药性极强的超级细菌（superbugs）所感染，每年约70万人死于耐药性感染。抗生素耐药问题日益突出，人们急需研发新型抗生素来抵抗超级细菌的入侵。其中作为引起人类感染性疾病的主要病原之一，革兰氏阴性菌对临床常用抗生素有很强的耐药性，是当前最受关注的耐药菌。

“免疫抗生素”示意图：抗原表位与多粘菌素B接合（图片来源：《Journal Cell Chemical Biology》）

　　Lehigh大学生物化学副教授Marcos Pires博士领导的团队将抗原表位（可被自身免疫系统识别）与多粘菌素B（polymyxinB，一种colistin）连接起来，创建了他们称之为“细菌免疫治疗”或“免疫抗生素”的新型组合产物去抵御耐药菌。其中“多粘菌素B”可与革兰氏阴性菌表面的脂类A特异性结合，而“抗原表位”可以引发免疫反应。试验结果显示，该产物可以在人体血清内杀死大量的大肠杆菌，同时可以在活体宿主中结合在革兰氏阴性菌的表面上。这一结果于近期发表在《Journal Cell Chemical Biology》上。此外，他们还与Lehigh大学Wonpil Im教授的团队合作，通过计算生物物理学的方法研究抗生素与细菌膜的相互作用，建设了一个阐明免疫反应发生后细胞表面变化的模型。

　　Pires教授团队过去曾经将人体可识别的抗原与D-氨基酸接合在一起。革兰氏阳性菌合成外膜时会使用这些改装过的、连接抗原的D-氨基酸，进而可以引发人体的免疫反应。但对于大肠杆菌和绿脓杆菌这些革兰氏阴性菌来说就没那么容易了。革兰氏阴性菌的细胞膜有一层额外保护，使得他们难以被杀死，同时这些细菌也在不停进化，造成抗生素失效，让抵抗这类细菌变得愈加困难。

　　例如，在2016年的全球抗生素危机中，美国发现了第一种具有MCR-1基因的大肠杆菌感染，这种基因使得大肠杆菌对colistin产生抗性，这一最后抗生素防线失效。

　　很多科学家都在研究如何对抗革兰氏阴性菌的自我保护，例如一个基因泰克（Genentech）团队也在通过免疫学的思路来解决这一问题。他们设计了一种单克隆抗体可以特异性地与BamA（β-barrel assembly machine，β-桶蛋白组合酶）结合。BamA可以帮助革兰氏阴性菌细胞膜β桶蛋白（β-barrel proteins）的折叠和嵌入整合。拮抗BamA则可以抑制细胞膜β桶蛋白的折叠，导致周质应激压力，破坏外膜完整性，进而杀死细菌。基因泰克的研究结果于近期发表在《PNAS》上。

　　Pires博士表示：“试验结果说明这一合成产物可以在杀死细菌的同时引发免疫反应，利用这样的组合拳击毙难以杀死的细菌，我们相信这样的方法很有潜力，值得进一步开展体内研究。”

　　接下来，Pires博士的团队计划在复杂动物中进行体内研究，他们也在考虑类似基因泰克团队的方法，即不但利用人体自由的免疫反应，同时要加入互补的外源单克隆抗体以获得更好的效果。