免疫疗法跳过CAR，采用STAb治疗多发性骨髓瘤

10 月 12 日，西班牙国家癌症研究中心 (CNIO) 和大学医院的研究人员设计了一种新的抗癌 T 细胞变体，可以抑制小鼠体内的多发性骨髓瘤 (MM) 肿瘤，同时与标准设计的 T 细胞相比，表现出卓越的持久性和耐力嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞。

新型T细胞疗法设计基于STAb-T细胞，STAb-T细胞不依赖CAR，而是分泌双特异性抗体，这些抗体也可以通过靶向蛋白质BCMA和CD3来激活其他T细胞。在《科学转化医学》杂志上报道的一项研究中，科学家们表明，当给予多发性骨髓瘤细胞和小鼠模型时，STAb-T 细胞比使用传统 CAR T 细胞的免疫疗法更有效地杀死癌细胞并控制疾病进展。

虽然该团队承认这种治疗至少需要两年时间才能到达患者手中，但 STab-T 细胞的良好效果和持久性表明，这种方法可能为难治性或复发性多发性骨髓瘤患者提供急需的治疗选择，而这种治疗方案仍然存在。无法治愈的。

10 月 12 日，大学医院免疫学系癌症免疫治疗科 (UNICA) 的研究负责人 Luis Álvarez-Vallina 博士及其同事在题为“分泌抗 BCMA T 细胞接合器控制的工程 T 细胞”的论文中报告了他们的进展多发性骨髓瘤并促进体内免疫记忆。” 该团队报告了他们的体外测试和体内临床前研究，包括多发性骨髓瘤异种移植模型的测试，得出的结论是“这些有希望的临床前结果鼓励对复发/难治性多发性骨髓瘤进行 BCMA-STAb-T 细胞方法的临床测试。” 这项工作是与 Josep Carreras 白血病研究所的研究人员合作进行的；巴塞罗那医院诊所；萨拉曼卡大学和马德里康普顿斯大学。

多发性骨髓瘤是成人中第二常见的血液癌症，仅次于淋巴瘤。CAR T细胞已被批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤，迄今为止在临床上表现出较强的抗癌活性和相对良好的安全性。CAR T 细胞疗法涉及在实验室中修改个体的 T 细胞，使它们获得识别和对抗肿瘤细胞的能力。“近年来，这些癌症已开始采用 CAR-T 细胞免疫疗法进行治疗，”Álvarez-Vallina 解释道，“这意味着比以前的治疗工具有了实质性的改进。”

然而，大多数患者在治疗后最终仍然会复发或进展，部分原因是 CAR T 细胞随着时间的推移而失去有效性并且无法持续存在。复发的多发性骨髓瘤患者的生存时间短至六个月。“……虽然现在患者的生存时间更长，但很大一部分患者会出现复发，并且需要复发治疗，”阿尔瓦雷斯-瓦利纳继续说道。正如作者补充的那样，“……尽管最近的治疗策略显着提高了生存率，但复发/难治性 (R/R) MM 仍然是一种无法治愈的癌症。”

为了克服 CAR T 细胞疗法的局限性，10 月 12 日大学免疫学系医院癌症免疫治疗科 (UNICA) 的 Álvarez-Vallina 和 Laura Díez-Alonso 博士及其同事构建了一种替代 T 细胞疗法基于STAb-T细胞的设计。在这两种情况下，经过实验室修饰的细胞都能识别相同的抗原，即 B 细胞成熟抗原 (BCMA)，该抗原仅存在于肿瘤细胞中。

“B 细胞成熟抗原 (BCMA) 定向免疫疗法，包括带有嵌合抗原受体 (CAR) 的 T 细胞和全身注射的双特异性 T 细胞接合剂 (TCE)，已显示出显着的临床活性，并且多种产品已获得市场批准，”作者写道。

新开发的 STAb-T 细胞不表达 CAR，而是分泌针对 BCMA 和 CD3 的双特异性 T 细胞接合抗体。通过这种方式，修饰的细胞被设计为仅针对和攻击癌细胞。该团队报告的研究发现，当给予多发性骨髓瘤细胞和多发性骨髓瘤小鼠模型时，工程化的 STab-T 细胞比传统的 CAR T 细胞更有效地杀死癌细胞并控制疾病进展。结果还表明，STAb-T 细胞优于 CAR-T 细胞，因为它们在体内招募天然的、未经修饰的 T 细胞来对抗癌细胞，从而放大治疗效果。“……过继转移的 STab-T 细胞的扩增和持续存在，

此外，STAb-T 细胞还能抵抗可溶性 BCMA 的抑制，使它们能够在小鼠体内强劲扩增并持续长期抑制癌症。“基于 STab-T 的免疫疗法可能会受益于克服 T 细胞重定向方法耐药性的策略，例如双靶向疗法，”Díez-Alonso 及其同事指出。

“最后，我们还证明 STAb-T 细胞会产生免疫记忆，”Álvarez-Vallina 说。在动物模型中重现这种疾病并用 STAb-T 细胞对其进行治疗后，研究小组从各个器官（主要是脾脏和骨髓）中获取了细胞，并观察到新的记忆 STAb-T 细胞的产生。

“这很重要，”Álvarez-Vallina 解释说，“因为 CAR-T 细胞在体内的持久性，即免疫记忆，与抗肿瘤效果的程度有关，因此与更好地控制疾病有关。我们已经证明，STAb-T 免疫疗法中也会产生记忆细胞，这一事实可能表明我们可以长期控制接受治疗的患者的疾病。”

作者注意到他们工作的局限性，总结道：“总之，抗 BCMA STAb-T 细胞可能代表目前基于 TCE 和 CAR-T 细胞的 R/R MM 患者治疗的替代方案，因为它们具有某些优势，例如因为 sBCMA 对 STAb-T 细胞的 BCMA 特异性激活以及 TCE 的持续分泌的影响降低。这使得 TME 中的内源性 T 细胞库能够快速有效地募集，并且记忆 STAb-T 细胞在体内的扩增和持久性能够产生长期的 BCMA 特异性反应。”