依据临床特征和免疫学异常，本病不难确诊。但应与寒冷性多形红斑进行鉴别。
寒冷性多形红斑发病多有前驱症状，特征性的虹膜状红斑多见于手、足及面部等暴露部位，不伴发网状青斑。
冷球蛋白血症的诊断应考虑到患者皮肤的血管炎以及系统症状，尤其有低补体血症表现时，特别是如果肝功能化验异常时，患者应做丙型肝炎病毒感染的相关检测。皮肤活检可显示白细胞碎裂性血管炎。为了检测到血清中的冷球蛋白，至少需要20ml血，为避免血清脂质干扰，应在禁食后采血，血样应立即送往实验室，放置于37℃环境中，离心后样本放在冰箱4℃至少一周，如发现有冷沉积物应立即在37℃中再溶解。冷沉积物也能用来检测丙型肝炎病毒抗体和病毒RNA。