激素替代疗法与发生较高的静脉血栓栓塞(VTE)(即深静脉血栓形成或肺栓塞)的相对风险相关。一项随机对照研究和一些流行病学研究发现，与未使用VTE的女性相比，HRT使用者的VTE风险提高2-3倍。
在HRT治疗的第一年，VTE的发生机会高于随后的治疗时间段。
VTE发生的一般危险因素有：
个人史呈阳性；
家族史呈阳性；
重度肥胖(体重指数>30kg/m2)；
系统性红斑狼疮(SLE)。
有关静脉曲张在VTE中可能的作用尚未达成共识。
先前有VTE复发史或确有血栓形成倾向患者的VTE发病率增加。激素替代治疗会进一步增加这种风险。先前有VTE个人史或确切家族史或反复自然流产者，必须首先进行调查排除血栓形成的倾向。这些患者禁用HRT，除非已完成血栓形成因素的完整评估，或已经进行抗凝治疗。必须对已经进行抗凝治疗的妇女进行HRT治疗优缺点的仔细评估。
长期不活动．严重创伤或大手术期间，静脉血栓栓塞的可能性会暂时增加。所有术后病人，必须密切注意术后预防措施以防止手术后静脉血栓栓塞。如果预计择期手术后(尤其是腹部或下肢整形手术)长期不活动，必须考虑术前中断HRT4-6周，并在患者完全恢复活动后在重新开始HRT。
如果开始治疗后发生静脉血栓栓塞，则必须停止应用地屈孕酮片。必须告知患者，如果出现可能的血栓症状，应该立即与医生联系(例如：单腿胀痛、突然胸部疼痛和呼吸急促)。