MM病因尚未完全阐明。动物实验与临床观察表明可能与遗传因素、病毒感染电离辐射、慢性抗原刺激等因素有关。近年研究发现，C-myc基因重组，部分有高水平的H-ras基因蛋白产物淋巴因子特别是白介素-6分泌的调节异常，与MM发病有关。
MM引起肾损害的相关因素有：
1.大量轻链蛋白引起肾小管损害 骨髓瘤细胞产生大量异常单克隆免疫球蛋白，其中的免疫球蛋白轻链因分子量大，能从肾小球滤过，大量进入肾小管，远远超过肾小管最大重吸收率，过多的轻链蛋白从尿中排出，称为溢出性蛋白尿。MMN的最大特征是肾小管内存在大量轻链免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起肾小管内管型阻塞，另外也可引起肾小管的损害。
2.高钙性肾病 骨瘤细胞除了分泌单克隆免疫球蛋白外，还分泌大量破骨细胞活化因子，其刺激破骨细胞，产生局限性骨质溶解，使钙进入血液增多此外，骨髓瘤病灶病变部位有成骨细胞活化受抑上述因素都可导致高钙血症高尿钙，引起肾组织和肾功能损害。高血钙和高尿钙促进钙盐在肾小管、间质沉着，引起肾钙沉积病。广泛的钙质沉积，导致肾浓缩功能减退。高浓度钙盐在肾小管内与BJP聚合成管型或形成结石，进一步损伤肾小管功能。因此，高钙血症和轻链蛋白被认为是MMN的主要发病因素。
3.尿酸性肾病 MM病人由于瘤细胞的破坏，或行化疗，核酸分解代谢增强，血尿酸产生过多出现继发性高尿酸血症长期高尿酸血症，在低氧低pH状态的肾髓质易使尿酸沉积使小管间质受到损害。此外尿酸盐结晶不但损害肾小管上皮细胞，还会阻塞肾小管腔，形成肾内梗阻发生梗阻性肾病。
4.瘤细胞浸润 骨髓是产生浆细胞的主要器官，故MM原发病变主要在骨髓除骨髓外，淋巴结、脾脏、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴组织同样也可产生浆细胞成为原发病灶。除原发病变部位外，瘤细胞也可广泛浸润其他组织器官，肾、肺、消化道心、甲状腺、睾丸卵巢、子宫、肾上腺、皮下组织也可受累。瘤细胞浸润肾实质，可使肾组织受到破坏。一般认为瘤细胞直接浸润肾组织者较少见一旦受累肾体积明显增大。
5.肾淀粉样变 MM时单克隆免疫球蛋白轻链与多糖的复合物沉积于组织器官，造成淀粉样变性，引起相应的临床表现，如舌肥大、肝脾大、心脏扩大外周神经病、肾功能损害等其可致肾淀粉样变，淀粉样纤维主要沉积在肾小球基底膜、系膜肾小管基底膜及间质，最后导致肾功能衰竭。
6.高黏滞血症 骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白使血黏滞度增加，造成肾脏血流动力学和微循环障碍
7.冷球蛋白血症 异常免疫球蛋白具有冷沉淀特点，易聚集在肾小球毛细血管内，导致肾损害。
8.尿路感染 MM病人全身抵抗力低下，易伴发尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因一是免疫缺陷，骨髓瘤细胞分泌某些物质，抑制巨噬细胞功能，使其介导的正常免疫球蛋白合成受抑；二是骨髓瘤细胞分泌的异常轻链蛋白损害血循坏中粒细胞对细菌的吞噬作用和调理作用此外，导致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸盐结晶阻塞肾小管，尿路结石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。