需要鉴别的病种主要与发生骨增生硬化的疾病相鉴别。
1.全身性骨皮质增生症（VanBuchem病）
除骨质增生硬化，还可见到小骨赘疣。血清碱性磷酸酶（AKP）升高。X线征象与本病相似。两者关系尚不清。
2.慢性家族性高磷酸酶血症
头颅增大、四肢骨弯曲、肌行软无动力、不便。
3.骨梅毒
多累及长骨，可见骨质破坏。康氏反应阳性。
4.石骨症
进行性贫血、肝脾大、骨干骺端及骨骺均致密硬化。
5.原发性肥大性骨关节病
长短骨对称性骨膜增生、皮肤肥厚、杵状指趾。
6.致密性成骨不全症
侏儒、下颌骨小、发育不良，指趾末节粗大、指甲如匙状，易骨折。
7.骨硬化症
常伴有并指和中末节指骨发育不良。
8.婴儿骨质增生症
多见于5个月内小婴儿，出现烦躁、发热、单侧下颌骨致密。骨皮质增生随病儿生长而彻底消失，可自愈。