病因目前尚不完全清楚，可能与下列因素有关：
1.感染
（1）C型产气荚膜杆菌感染：国外报道病例的病原体多为C型产气荚膜杆菌，该菌是一种耐热细菌，其产生的13毒素能引起肠黏膜组织坏死，导致坏死性肠炎。
（2）非特异性感染：不少学者认为任何细菌引起肠道不能控制的严重感染，最终均有可能导致坏死性肠炎。
2.缺氧
本病在窒息新生儿发病率高，窒息时肠道缺氧严重，其他如休克、呼吸窘迫综合征亦可同时发生肠壁微循环障碍，有的同时合并DIC，使肠壁发生缺氧，诱发坏死性小肠炎。
3.饮食因素
（1）有人认为可能患儿有双糖酶缺陷，双糖（包括乳糖、蔗糖等）不能被消化分解，这些未经消化的双糖被吸收进肠壁，发酵产生形成肠壁气样囊肿。
（2）在高渗乳汁喂养的婴儿中，如乳汁渗透压超过460mOsm/L时发病率增加，因高渗乳汁可损伤肠黏膜。