HPS有时病情凶险，与恶性组织细胞病（MH）在临床和细胞形态学、组织学上缺乏特异性鉴别试验。以下几项有助于两者的鉴别：
（1）外周血象或浓缩血片中、骨髓或淋巴结、肝脾等组织中能找到恶性组织细胞支持MH。
（2）恶性组织细胞对乙酸α萘酚酯酶染色阳性、酸性磷酸酶染色阳性，免疫组织化学示细胞内κ链及γ链均阳性。
（3）HPS中性粒细胞碱性磷酸酶活性可增高，血清铁蛋蛋白在MH明显高于正常人和HPS。
（4）MH血清中血管紧张素转化酶增高、组化染色检查见巨噬细胞中大量α-抗胰蛋白酶。
（5）部分MH患有特异性染色体异常，如t（2；5）（p23；q35）断裂点在17p12和17p 、1号部分三体（1qter-lp11）和涉及1p11的易位，有的MH患者可出现Ig和TCR基因的克隆性重排。