百忧解是和血浆蛋白结合性非常强的药物（highly protein bound),因此用药期间要注意其他与血浆蛋白结合的药物，例如华法林（Warfarin）。 百忧解非常容易把其他与血浆蛋白结合的药物从血浆蛋白上释放出来，从而造成其他药物在血液中浓度升高而中毒。例如把过多华法林从血浆蛋白上释放出来，造成华法林浓度升高而出血不止，甚至危及生命。
百忧解是肝脏细胞色素 P450 （Cytochrome P450）抑制剂，因此要注意像华法林这种靠着肝脏代谢的药物。它会增加这种药物在血液中的浓度，从而容易造成药物中毒。
这个药不能和苯二氮卓类(benzodiazepine)药物一起使用，会降低身体对苯二氮卓类药物的清除。
这个药要2-6周才能完全发生效应，并非仅仅是半衰期比较长的原因，还与这个药物促进大脑中的脑海马（hippocampus）部位的细胞增长有关。从理论上讲，慢性的抑郁与脑海马部位的细胞减少有关。
药物剂量过大的话，会造成血清素综合症（serotonin syndrome），也就是血清素过量了，就会发烧，发抖，反射亢进，思维紊乱，焦虑，甚至产生幻觉。因此病人在服用这个药的时候，最好注意病人是否还服用别的抗抑郁药，例如单胺氧化酶抑制剂（MAOI），或者贯叶连翘（金丝桃） （St.John’s Wort），避免血清素过量。
更常见的是停药症状。病人可能会由于这个药的副作用而一下子停药。一下子停药的话，会使得血清素一下子变得太少而产生一种像得了流感一样的症状，就是头痛，疲劳，头昏眼花，不安，焦虑，发抖，失眠，浑身酸痛等。病人会认为自己是得了流感了，而不会想到是突然停药的问题。这种流感一般的不适，会持续14天左右。
抗抑郁作用一般在4周后才显现出来。不宜与单胺氧化酶抑制剂合用。