心脏受累见于绝大多数AL，少数AA和部分ATTR淀粉样变患者，淀粉样蛋白主要沉积在心肌和传导系统，导致心脏舒张功能障碍，充血性心力衰竭和心律失常，包括传导阻滞，房性和室性快速心律失常，淀粉样蛋白在心室肌沉积引起心脏扩大，心室壁增厚及心室腔缩小（或正常），主要表现为伴舒张功能异常的限制性心肌病，而收缩功能异常的扩张性心肌病少见；顽固性充血性心力衰竭可为AL淀粉样变的首发表现，是其重要的死亡原因之一，心内膜，心包或心脏瓣膜受累较罕见，部分患者可出现心包填塞，瓣膜功能异常或心肌破裂，淀粉样蛋白也可沉积在冠状动脉，通常累及心肌内小动脉，表现为缺血性心脏病，对不明原因的老年心脏病患者（尤其心绞痛症状不明显者），或年轻的限制性心肌病患者，要注意除外淀粉样心肌病。
心电图检查时可发现，肢体导联低电压，各种心律失常，Q波和ST-T改变（酷似急性心肌梗死）等，超声心动图是诊断心脏淀粉样变最有价值的无创检查，可显示心室壁增厚，室间隔增厚和增强的颗粒状光点（granular sparkling）回声，后者高度提示淀粉样心肌病，应用多普勒超声可评价心脏舒张功能，初期为心室松弛障碍，以后出现减速时间缩短（<150ms），最后呈现缩窄性心包炎样改变，左室射血分数多数正常，晚期可降低，其他异常所见包括心瓣膜增厚和关闭不全，心房扩大和心房附壁血栓（罕见），联合应用心电图和超声心动图检查最有诊断价值，经静脉导管进行心内活检，作组织病理学检查，对确诊淀粉样心肌病有重要意义。