1、盐酸伊伐布雷定片—遗传毒性:
伊伐布雷定Ames试验、一项小鼠淋巴瘤试验、体内程序外DNA合成(UDS)试验、体内染色体畸变试验、小鼠与大鼠体内微核试验结果均为阴性;体外UDS试验弱阳性,另外,一项小鼠淋巴瘤试验和一项人淋巴细胞试验可能阳性。
2、盐酸伊伐布雷定片—生殖毒性:
未见伊伐布雷定对雄性和雌性大鼠一般生育力的明显影响。
妊娠大鼠在器官形成期经口给予伊伐布雷定,在全身暴露水平接近患者治疗剂量时可见心脏致畸性;可见宫内和出生后死亡率增高,可能与潜在的致死性心脏畸形有关。在一项非关键试验中,妊娠兔在器官形成期经口给予伊伐布雷定,剂量≥56 mg/kg/d时对母兔具有致死作用;在存活的母兔中,≥28 mg/kg/d剂量组的早期吸收增加、胎仔和胎盘重量减轻;剂量达167 mg/kg/d时,未见对子代生长发育的明显影响。另一项关键试验中,妊娠兔在器官形成期经口给予伊伐布雷定,≥7mg/kg/d剂量组胚胎着床后损失增加;28mg/kg/d剂量组胎仔和胎盘重量降低,可见缺指(趾)畸形,其母体暴露水平为患者治疗剂量时暴露量的21倍。
大鼠围产期经口给予伊伐布雷定,可见剂量≥2.5mg/kg/d时母体动物和剂量≥7mg/kg/d时胎仔的心脏扩大;20mg/kg/d时胎仔产后死亡率增加。
3、盐酸伊伐布雷定片—致癌性:
雄性小鼠经口给予伊伐布雷定20,91或403/179mg/kg/d,以及雌性小鼠经口给予伊伐布雷定21,91或408/184mg/kg/d,连续104周,未见与药物相关的肿瘤发生率增加。试验中可见心脏毒性,发生率增加的变化包括:心脏扩张、心外膜炎症、心房血栓形成、及心肌空泡形成,心肌变性和纤维化变性、心肌细胞肥大和纤维化增殖,高剂量时伴肺水肿。
大鼠经口给予伊伐布雷定,连续104周,未见与药物相关的肿瘤发生率增加;试验中可见心脏毒性,包括:30mg/kg/d组心脏扩张发生率增加,120/60mg/kg/d组心房血栓和心室缺损发生率增加,组织病理学为≥30mg/kg/d组心肌纤维化和矿化营养不良/软骨样组织变形的程度和发生率增加。
上述小鼠和大鼠试验中高剂量暴露水平分别为人体推荐剂量暴露水平的99倍和29倍。
犬给予伊伐布雷定2、7或24mg/kg/日连续1年,其视网膜功能发生可逆性变化,但是未见眼结构损伤。这与伊伐布雷定与视网膜超极化激活的Ih电流相互作用的药理学特性有关,Ih电流与心脏起搏的If电流具有很高的同源性。