1、致病菌感染
在英国和北美，大多数赖特综合征发生在性交后，称为性获得型。其致病菌为沙眼衣原体或支原体。在欧洲，非洲，中东，远东和我国，则多发生在细菌性痢疾感染之后，称为痢疾后型；通常由肠道革兰阴性杆菌感染所致，包括福氏杆菌、志贺杆菌、沙门菌、幽门螺杆菌及耶尔森菌，国内大部分的患者发病前有痢疾或腹泻史；大便培养阳性结果者均为福氏痢疾杆菌；本病也可发生在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者，且以赖特综合征为最常见及最早被发现，但到目前为止还没有更多的证据证明本病与感染有直接的关系。
2、免疫异常
因为赖特综合征患者有血沉增快，C反应蛋白，IgG，IgA及α2球蛋白增高，而且非细菌性尿道炎或肠炎后可发生无菌性滑膜炎，提示免疫因素在发病机制中具有一定作用，但目前尚未证实本病与系统性红斑狼疮一样有普遍的体液或细胞免疫异常存在。
3、遗传
赖特综合征患者HLA-B27阳性率高，HLA-B27阳性者本病的发病率很低，而且患者家族中有血清阴性脊柱关节病者发病率上升，说明本病的发生与HLA-B27有关，但有的HLA-B27阳性者易患强直性脊柱炎，有的则易患赖特综合征，这可能与HIA-B27亚型不同有关。目前认为其发生机制可能由细菌质粒编码的细菌成分与HLA-B27抗原起反应，或本病的关节炎致病菌携带有模拟HLA-B27抗原的成分被识别而引起发病，也有资料认为是细菌与HLA-B27有相同的氨基酸序列。