关键肿瘤通路TGFβ的新调控机制

　　TGF-β是人体内一个十分重要的细胞因子，通过调节靶基因的表达发挥作用，与许多生理和病理过程有关，对肿瘤的作用是极其复杂的。对TGF-β通路组成部分的泛素化修饰，正成为TGF-β通路调控的一种关键机制。为了限制TGF-β反应，TGF-β信号是通过一个负反馈回路而被调控的，凭借E3连接酶SMURF2靶定TGF-β受体（TβR）复合物，用于泛素介导的降解。通过抵消这一过程，最近有研究确定，大量的去泛素化酶（DUBs）可以去泛素化和稳定TGF-β受体。但是，这些DUBs作用于TGF-β受体的精确机制，仍然尚不明确。

　　最近，来自新加坡国立大学（NUS）新加坡癌症科学研究所（CSI）的研究人员发现，一些新的分子间相互作用，影响着TGF-β信号通路的活性，这是影响肿瘤进展的一个关键的人类肿瘤途径。相关研究结果发表在最近的Nature子刊《Scientific Reports》。

　　在某些环境中，TGF-β通路可以作为致癌基因，增强人类癌症的发展。这一途径的激活，可以通过促进细胞浸润、激活肿瘤干细胞，而促进肿瘤的生长，在某些情况下，可促进肿瘤的扩散。近年来，已有研究证明，一批去泛素化酶可以调节TGF-β通路，并可能会被视为一类新药物的靶点。研究表明，去泛素化酶USP15在胶质母细胞瘤（一种高度侵袭性的脑肿瘤）、以及乳腺癌和卵巢癌中的水平升高，从而导致对TGF-β通路的过度激活，并增加癌症的风险。

　　由CSI 的Pieter Eichhorn和Prasanna Iyengar带领的这项新研究表明，TGF-β通路的激活，会受到USP15和SMURF2（通常参与细胞中蛋白质降解的两种酶）之间相互作用的影响。

　　Eichhorn博士说：“虽然目前的研究已经发现了一些去泛素化酶，可稳定TGF-β受体，从而导致TGF-β通路的激活，但是根本机制并没有得到很好的研究。我们的研究发现，USP15可以调节SMURF2将泛素分子添加到靶标的能力，从而增强了TGF-β受体的稳定性以及下游信号通路的激活。因此，这些研究结果表明，USP15可作为一个潜在的新治疗靶点，用于治疗TGF-β超活化的癌症。”