冠状动脉钙化机制揭示：基因组学研究发现新的遗传因素

由美国马萨诸塞州总医院等中心的研究人员领导的国际团队已经找到了导致冠状动脉钙化（CAC）的新的和已知的遗传因素，这是一种由动脉粥样斑块标志的病症，可能增加患心脏病的风险。

马萨诸塞州总医院心脏病学家，MGH心血管研究中心的研究员、共同资深作者和共同通讯作者拉吉夫·马尔霍特拉（Rajeev Malhotra）博士及其同事在周一的《自然心血管研究》上写道：“鉴定额外的CAC位点可能为动脉粥样心血管疾病的新致病机制提供见解。”他们指出，他们的新分析依赖于为精密医学全基因组测序计划（TOPMed）生成的全基因组测序文件。

使用22,400名个体的全基因组序列和基于计算机断层扫描图像的CAC测量数据，这些个体参与了10项先前的研究，包括Amish、亚洲、黑人、西班牙裔/拉丁裔或白人族群，研究人员使用全基因组关联研究寻找对CAC有贡献的常见或罕见遗传变异。研究结果突显了与CAC相关的四个已知位点和X染色体基因ARSE及染色体8基因MMP16周围的两个先前未被注意的位点。

作者们报告说，GWAS“发现了与CAC相关的六个遗传位点，这是未来心血管疾病事件的一个强有力的独立风险因素”，并指出“ARSE和MMP16位点的变异以前并未报告与CAC相关”。

由于CAC相关的ARSE SNP，即rs5982944在非洲人中显然过度表达，研究人员在另外1,370名黑人个体和近1,800名巴西人中验证了ARSE和MMP16的关联。

该团队在冠状动脉或主动脉中的人类血管平滑肌细胞系的后续功能测定，从小干扰RNA实验到基因表达的定量RT-PCR测量或免疫印迹蛋白表达分析，都表明ARSE在人类血管平滑肌细胞中作为钙化和表型转换促进剂。

例如，与CAC相关的rs5982944增强子变异被标记为CAC的潜在因果变异，而与基因表达较低相关的遗传变异似乎与降低CAC风险相一致。

与先前的研究一致，该研究还表明，罕见的ARSE变异与一种称为X连锁软骨发育不良1的改变的软骨和骨发育条件有关，研究人员解释说，他们的血管平滑肌细胞实验表明ARSE调节了从收缩细胞特征过渡到在骨形成中涉及的“成骨”特征的过程。

该研究的其他发现表明ARSE“代表了与CAC相关的一个新的位点，直接影响体外动脉粥样硬化性钙化”，作者解释说，称ARSE是“血管钙化病的一个潜在治疗靶点。”