冯国平、张锋Nature子刊发表综述文章

　　8月26日，《Nature Neuroscience》刊登了来自麻省理工学院（MIT）、MIT-哈佛大学Broad研究所、中科院上海生命科学研究院、剑桥大学、浙江大学和中科 院深圳先进技术研究院等处的一篇综述文章，题为“Opportunities and challenges in modeling human brain disorders in transgenic primates”。 麻省理工学院大脑与认知科学系McGovern大脑研究所的冯国平教授是本文通讯作者。CRISPR研究先锋、MIT-哈佛大学Broad研究所的张锋博士、中科院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员仇子龙、浙江大学求是高等研究院系统神经与认知科学研究所所长王菁（Anna Wang Roe）也是本文共同作者。

　　脑疾病是世界上最大的疾病负担的一个原因，影响到数以百万计的人口，并 造成了巨大的社会和经济成本。这些疾病许多是慢性和不可治愈的，现有的治疗方案还不够充分，在某些情况下几乎是完全无效的。尽管有着迫切的临床需要，但是 在最常见脑疾病的新疗法开发方面，进展非常缓慢，目前许多处方药是基于过去几十年的科学研究。这似乎是令人惊讶的，因为基础神经科学的进展虽然迅速，但是 将基础科学的进步转化为新的和更好的临床疗法，已被证明是非常困难的。中枢神经系统药物实验的失败率很高，从而导致许多制药公司在大脑疾病的重点研究投入 很大。

　　这一令人失望的进展缓慢，已确定的原因有很多，但其中最重要的是缺少良好的动物模型。考虑到人类和啮齿类动物（通常被用来作为临床前疾病模型）大脑 和行为之间的深刻差异，从动物模型到人类患者的推断总是不确定的。在脑疾病中，精神疾病提出了一个特定的挑战，因为在啮齿类动物模型中，单纯通过行为症状 将它们诊断为精神病，是困难的或不可能的。缺乏这些复杂疾病的良好动物模型，对于了解基本的病理机制、发现潜在的药物靶标、确定疾病进展或治疗反应的生物 标志物、以及新疗法的开发和临床前测试，都提出了挑战。

　　新转基因技术的出现，越来越引起科学家们对“使用非人灵长类动物，来研究在啮齿类动物中难 以模拟的难治性疾病”的兴趣。灵长类动物（主要是猕猴和狨猴）已广泛应用于药物研究，主要用于人体临床试验前的药代动力学和毒理学研究。然而，它们很少被 用于疗效的临床前研究，主要是因为很少有经过验证的中枢神经系统疾病灵长类动物模型。现在，在灵长类动物中产生靶向的的基因组改变的能力，结合人类疾病遗传学的进展，有望改变这种困境，有可能大大提高我们开发新疗法、治疗这些难治性疾病的能力。

　　这篇综述就以下几个问题进行了讨论：灵长类动物研究的新技术；何时使用灵长类动物？灵长类动物与人类的相似性可能引发的伦理问题；制备转基因灵长类动物的方法等等。

　　最后作者总结指出，基因编辑技术发展的非常迅猛，从而让我们有理由乐观的相信，今天这项推测性的技术，在不久的将来将是司空见惯的。即便如此，灵长类动物的研究仍然是昂贵的，并且在伦理上存在挑战性，因此，开发新模型的工作，仍然需要几年的时间来实现。

　　但是，相比较不成功的临床试验已经花费的大笔投资，这种成本还是比较适度的，与全球在脑疾病的庞大经济投入相比（估计数万亿美元），这点成本也是微 不足道的。当然，灵长类动物模型是否将带来新的疗法，还是不得而知的，但是鉴于过去几十年里神经和精神疾病药物开发的惨淡记录，我们相信，有强有力的证据 支持尝试新方法，并且，围绕着动物研究的伦理问题必须加以权衡，以为目前不能治愈的脑疾病患者寻求更好的疗法。

　　作者认为，基本的神经科学不能为许多脑疾病提供新的和有效的治疗方法，部分原因是动物建模的物种，它们的大脑与人类的不太一样。遗传学灵长类动物模型提供了新的希望，值得我们进行投资，如果我们认真对待，做到最好，就能改善世界各地的人类健康。