本病多数起病隐匿，部分起病前有感染史，以上呼吸道感染为多，病原不明确，感染对本病的确切作用仍不明确，系膜增生性肾炎的发病机制不明，但免疫荧光检查提示本病为免疫复合物病，抗原和抗体的性质目前仍不明确，尽管难溶和不溶性免疫复合物是产生系膜损害的重要原因，其确切过程尚不清楚，系膜增生程度可受免疫复合物的体积大小，数量，电荷和形状等诸多因素影响，在系膜功能低下或受抑制时，不能被处理或转运的免疫复合物或大分子物质可滞留系膜区，可导致系膜病变。一般认为本病是免疫介导性炎症疾病，不过同其他肾小球疾病一样，在其疾病进展过程中也有非免疫因素（如高血压、蛋白尿、高血脂等）参与，发病机制有以下两方面：
①免疫反应，大多数该类疾病肾小球系膜区均有颗粒状免疫球蛋白及补体C3沉积，即提示免疫复合物致病。一般认为循环中多价抗原与其高亲和力抗体在几乎等量或抗体稍过剩情况下结合，即能形成难溶性的较大分子免疫复合物而沉积系膜区，当系膜区功能低下或受抑制时，此沉积的免疫复合物不易被清除，就能激活补体炎症反应；另一种原位免疫复合物形成也能激活补体致病；另外细胞介导免疫也能在其中发挥作用。
②炎症反应，肾小球系膜细胞在炎症过程中不但是被动受害者，而且是直接参与者，在特定条件下能发挥炎症细胞作用。