病因及发病机制尚不完全明确。约10%~30%患者与位于17号染色体tau基因突变有关。tau蛋白是重要的微管相关蛋白，促进微管组装，参与维持细胞的形态、物质运输、细胞分裂等重要生物学过程。tau基因突变可导致tau蛋白与微管的结合力降低，使微管崩解，引起神经元损害。同时，异常沉积的tau蛋白产生神经元毒性，导致细胞退变。另外，一些家族性额颞叶变性可能与progranulin（PGRN）基因突变有关。Progranulin是一种生长因子，基因突变可能导致生长因子减少，妨碍了神经的生长和修复。最近发现TAR-DNA结合蛋白43（TDP-43，一种调节转录的核蛋白）异常磷酸化与额颞叶变性伴运动神经元病密切相关。还有一些罕见的基因或基因位点突变被报道。