北京基因组所等在成体干细胞组织平衡机制研究中获新进展

　　中国科学院北京基因组研究所博士生胡政在翟巍巍博士和吴仲义教授共同指导下，通过与美国德克萨斯大学符云新(Yun-Xin Fu)教授合作，利用群体遗传学理论建立了体细胞的溯祖模型(coalescent model)，定量描述了干细胞的不同形式的分裂模式和细胞之间祖先关系树之间的联系，研究首次发现小鼠肠道上皮成体干细胞维持组织平衡的分裂模式是一个随着年龄阶段逐步演化的特征，这也是脊椎动物实体组织第一次观察到上述现象。该发现对于研究包括人在内的高等动物的组织平衡具有非常重要的意义。该学术论文已于2月28日在线发表在PLoS Genetics上。

　　成体干细胞作为一类具有特定分化潜能的细胞，广泛存在多细胞生物体的各种组织器官中，并具有维持组织平衡和再生的功能。在稳定的环境中，成体干细胞维持组织平衡的方式有两种：一种是不对称的分裂方式，干细胞每次分裂时，一个子细胞仍然维持干细胞状态，而另一个子细胞进入分化状态。这种维持平衡的方式被称为细胞不对称(cell asymmetry)模式;另一种是对称的分裂方式，每次分裂时，干细胞两个子代细胞的命运相同，要不都是干细胞，要不都是分化细胞。当分裂成两个分化细胞的比例和分裂成两个干细胞的比例相同时，群体中干细胞数量仍是平衡的。这样的维持平衡的方式被称为群体不对称(population asymmetry)模式。

图为肠道上皮解剖结构，深绿色代表干细胞，浅绿色代表转化态放大细胞

　　以前的研究发现，从无脊椎动物(包括果蝇，线虫)到脊椎动物(包括小鼠和人类)，不同的组织所采用的平衡模式既有保守的一方面，也有差异的另一侧面。前期研究发现，无脊椎动物大多采用细胞不对称模式(例如果蝇生殖干细胞，神经干细胞)，而脊椎动物组织更倾向采用群体不对称模式(例如小鼠肠道表皮干细胞，精原干细胞)。这些证据一般来自于干细胞谱系示踪(lineage tracing)的实验方法。由于一般缺少稳健的特定成体干细胞标记物，而且需要构建定点转基因重组体系和长时间示踪，所以该方法具有很大的局限性。

　　群体遗传学作为进化生物学的一个核心分支，为研究细胞群体演化提供了很多理论和方法学的积累。在细胞群体中，干细胞不同的分裂模式会对细胞群体的更新方式产生重要的影响，继而会产生不同形式的细胞之间的祖先关系(genealogical relationship)。这样的祖先关系和人类种群的家谱关系很类似。

　　北京基因组所研究人员利用不同年龄小鼠的肠道上皮细胞的单细胞测序数据，通过溯祖模型进行了分析和推断。研究发现，年轻小鼠(52天)的肠道干细胞大部分采用第一种细胞不对称模式，而成年小鼠(340天)的肠道干细胞则完全采用是第二种群体不对称方式。该研究第一次发现，成体干细胞维持组织平衡的分裂模式是一个随着年龄阶段逐步演化的特征(见图)，这也是脊椎动物实体组织第一次观察到上述现象，对研究脊椎动物组织更新具有非常重要的意义。该研究结合了单细胞测序，发育生物学，群体遗传学在内的多门学科，是多学科交叉的一次创新的尝试。

　　此研究得到了自然科学基金重大研究计划”微进化过程的多基因作用机制”培育项目、科技部973计划以及中科院青年创新促进会的的资助和支持。