北京基因组所RNAm6A甲基化调控mRNA剪切研究获进展

　　6-甲基腺嘌呤【N6-methyl-adenosine(m6A)】是高等生物mRNA中含量最为丰富的甲基化修饰形式之一，发生于保守序列RRACH（R=G ,A； H=A,C or U）中，富集在mRNA的外显子编码区及3’-非编码区。类似于DNA甲基化修饰，RNA的m6A甲基化修饰也是可逆的，由m6A甲基转移酶复合物METTL3/METTL14/WTAP催化形成 (Ping XL. et al. Cell Res 2014)，并由去甲基化酶FTO(Jia G. et al. Nat Chem Biol 2011)和ALKBH5(Zheng G. et al. Mol Cell 2013)负责去除，运输到细胞质m6A修饰的mRNA能够被YTHDF2识别而降解。而在细胞核内，m6A修饰如何调控mRNA加工还不清楚。

　　近日，中国科学院北京基因组研究所精准基因组医学重点实验室杨运桂研究组研究发现，m6A去甲基化酶FTO调控mRNA剪切加工和脂肪细胞分化，该研究成果在Cell Research 在线发表。

　　科研人员利用细胞生物学、基因组学、生物信息学等多层次技术手段，发现了m6A去甲基化酶FTO缺失可阻碍脂肪前体细胞3T3-L1的分化；在3T3-L1细胞分化过程中，m6A修饰不仅在外显子剪切位点附近高富集，还和mRNA剪接加工重要因子SR蛋白结合序列具有空间重叠性；FTO的缺失可增加外显子剪切增强子结合蛋白SRSF2对RNA的结合能力，促进SRSF2靶基因的外显子保留；FTO调控转录因子RUNX1T1第六位外显子的可变剪切产物，调控了脂肪前体细胞3T3-L1分化。上述研究结果提示了依赖于m6A去甲基化酶FTO的mRNA m6A修饰作为一种新的顺式调控元件，在细胞核内可以调控mRNA剪切加工和脂肪细胞分化。

　　该研究成果为后续研究m6A的生物功能和RNA表观遗传提供了依据，为从RNA甲基化这一新角度展开肥胖症等人类疾病的发生发展研究提供了理论依据。

　　该项工作得到了中国科学院、科技部、国家自然科学基金委的资助。