北京大学生命科学院成功破译神经生长导航之谜

　　近日，北京大学生命科学学院王家槐、张研课题组联合欧洲分子生物学实验室(EMBL)Meijers课题组在国际知名期刊Neuron上在线发表题为 “The crystal structure of netrin-1 in complex with DCC reveals the bi-functionality of netrin-1 as a guidance cue”的论文，该项研究首次揭示了Netrin-1与其受体结合的三维结构，并以此阐释了神经元发育过程中导航问题的机理。

　　人类大脑的“网络”是由一组神经纤维从一个神经元连到另一个神经元，就好像伸出去的好多胳臂。在神经元之间建立连接的过程中(发生在大脑的发育及人的整个一生中)，每个神经纤维，或称之为轴突，从一个神经元延伸出去，一直到达其目的地，即那个要与之相连接的神经元。为了选择正确的延伸途径，生长中的轴突必须感受并与沿途相遇的不同分子发生作用。其中一个重要的分子就是那个有趣而又令人困惑的Netrin-1：轴突既可以被它吸引，又可被它排斥。轴突的这种行为是由位于它生长端表面的两个受体分子决定的：DCC分子驱动吸引，而UNC5分子驱动排斥。

　　“Netrin-1是如何在分子水平上起作用的，一直是神经科学领域内的一个谜。”领导北京大学和哈佛医学院小组的王家槐如是说，“我们现在提供了结构证据，给出了这个重要的导航信号分子是如何作用的一个全新的机理。我们的结构表明，Netrin-1不只是结合一个DCC分子，而是结合两个DCC分子。最令人惊奇的是，它以两种不同的方式结合DCC分子。”

　　“通常一个受体与其信号分子的作用就像锁和钥匙的关系。在进化过程中，它们的相互作用是很专一的。我们看到的一个Netrin-1位点也正是这样的，”领导EMBL小组的Rob Meijers解释道，“但是它的第二个位点却非常特殊，它并非只是对DCC专一。”

　　Netrin-1的第二个位点并不直接结合受体。它需要有小分子作为“中间人”。这些作为“中间人”的介导分子似乎更有利于UNC5的结合。所以如果轴突既有UNC5，又有DCC的话，Netrin-1会借助那“中间人”结合UNC5在第二个位点，而与DCC结合在DCC专一的位点。这将在细胞内引起一系列反应，最终把轴突引开产生Netrin-1的地方。北京大学的张研课题组用实验证明了这一点。研究人员推测，如果轴突表面只有DCC受体的话，每个Netrin-1分子就结合两个DCC，其结果将是把轴突引向产生Netrin-1的地方。张研说：“因此，靠控制轴突生长端表面UNC5的有无，轴突可以在移离或移向Netrin-1来源地之间变更，从而使大脑得以建立正确的网络。”

　　了解了神经元如何在被Netrin-1吸引或排斥之间变换，给我们打开了一个大门，使我们得以在其它细胞中激活这个开关来应答Netrin-1。譬如许多癌细胞产生Netrin来吸引生长中的血管，从而获得营养，促进肿瘤生长。如果关掉这个吸引因子，将可使肿瘤饥饿, 至少可使之不再生长。另一方面，当癌症转移时，它们常常不再对Netrin有反应。实际上，DCC受体就是作为恶性直肠癌的标记被发现的。英文DCC的意思就是“消失在直肠癌”。由于直肠癌细胞没有DCC，它们就不会与Netrin作用，不会进入细胞凋亡通路，也就不会像通常那样从肠壁脱落。其结果是，这些癌细胞继续进入血流，转移癌细胞到其它组织。

　　导航问题是一个非常复杂的细胞生物学问题。王家槐、Meijers及张研课题组目前正在进一步研究其它受体是如何结合Netrin-1的，那些中间介导分子又是如何选择性结合倾向性的受体的，其它导航分子是如何结合DCC的，这个系统又是如何调节的，等等。王家槐说：“希望有一天这些研究结果可以使研究人员驾驭细胞对Netrin和其它导航分子的反应，并最终改变其命运。”

　　这个国际合作课题由王家槐和Meijers共同启动，王家槐、张研和Meijers课题组共同完成。王家槐的博士后Lorenzo Finci是文章的第一作者，北京大学是第一作者单位。该项研究得到了国家自然科学基金委、北京市自然科学基金委、美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)以及北大清华生命联合中心基金的支持。