北京大学JBC文章解析Wnt信号调控

　　来自北京大学、清华大学和中国人民解放军总医院等处的研究人员证实，胰岛素受体底物1/2 (IRS1/2)通过阻断Dishevelled2(Dvl2)调控了Wnt/β-catenin信号通路。这一研究发现在线发表在3月10日的《生物化学杂志》(JBC)上。

　　北京大学生命科学学院李毅(Yi Li)教授及清华大学生命科学学院的常智杰(Zhijie Chang)教授是这篇论文的共同通讯作者。

　　Wnt 信号通路作为一种在进化中高度保守的信号通路, 在生长、发育、代谢和干细胞维持等多种生物学过程中发挥重要作用。而Wnt 通路的失控与癌症、肥胖和糖尿病等疾病的发生有密切联系。经典Wnt 通路的调控过程, 主要围绕beta-Catenin 和TCF 这两个关键调节因子进行, 从而在转录水平上影响着大量与生长和代谢相关的靶基因的表达。

　　Dishevelled(Dvl/Dsh)是Wnt信号通路上的一个关键蛋白,能将Wnt信号从受体传递到下游的效应因子上。经典Wnt信号通路中,Dvl被受体Fizzled召集到细胞膜上,与axin/GSK3/APC复合体结合,从而抑制细胞质内β-catenin的降解。

　　Dvl2是一种胞质-胞核穿梭蛋白，位于Wnt信号通路中的中心，它的稳定受到各种因子的调控。已知泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体信号途经调控了 Dvl2的稳定性。在以往的研究中，研究人员曾证实ATG8家族成员GABARAPL1可结合到Dvl2上通过自噬促进Dvl2降解。

　　胰岛素受体底物(IRSs)是胰岛素信号系统关键的介导者，它们作为转接蛋白，对于维持细胞的生长、分裂、代谢过程起着重要作用。目前发现的IRS 蛋白家族有四个，它们在结构上有很大的同源性，拥有多个可与其他具有催化活性蛋白发生相互作用的结构域和磷酸化位点，但它们在机体组织分布、发育表达和细胞内的位置存在差异。IRS1/2被确定为是细胞增殖和上皮间质转化(EMT)调控中一个主要作用因子。

　　在这篇文章中，研究人员证实IRS1/2通过稳定Dvl2促进了Wnt/β-catenin信号。他们发现IRS1/2与Dvl2发生了互作。 IRS1/2过表达可提高Dvl2的蛋白质水平促进经典Wnt信号，使得TCF4转录活性增高，两个对细胞生长至关重要的Wnt靶基因CYCLIN D1 和 c-MYC的表达上调。而耗尽IRS1/2则可降低Dvl2水平，抑制Wnt/β-catenin信号。

　　生物化学分析结果显示，IRS1/2减少了K63 位连接的泛素化，通过抑制自噬介导的降解稳定Dvl2蛋白。研究人员随后证实IRS1/2阻断了自噬诱导的Dvl2-p62/SQSTM1复合物形成，导致Dvl2无法与自噬体结合。

　　研究人员证实，IRS1/2可响应Wnt刺激促进诱导EMT和细胞增殖，而耗尽Dvl2则可破坏IRS1/2介导的EMT和细胞生长。这些结果表明IRS1/2是通过稳定Dvl2来促进了EMT和细胞增殖。