北大尚永丰院士PLOS解析结肠癌治疗潜在靶标

　　北京大学尚永丰院士研究组与天津医科大学、清华大学、北京协和医学院的研究人员，在国际顶尖生物学综合杂志《PLOS BIOLOGY》(2013 影响因子为12.69；5年平均影响因子为13.447)上在线发表题为“JMJD6 Promotes Colon Carcinogenesis through Negative Regulation of p53 by Hydroxylation”的研究论文，揭示了p53的一种全新的翻译后修饰，并支持将JMJD6作为一种潜在的侵袭性结肠癌生物标志物，以及作为结肠癌干预治疗的一个潜在靶标。论文第一作者为博士生王丰，通讯作者是尚永丰院士和孙露洋副教授。

　　JMJD6(含有Jumonji结构域的蛋白6)是含有Jumonji C 结构域蛋白家族的一个成员。这个家族中的大多数蛋白都是组蛋白去甲基酶，参与染色质相关事件。有趣的是，JMJD6首先被确定为细胞膜上的一个磷脂酰丝氨酸受体。随后，研究人员认为JMJD6具有催化活性，也有一些报道称JMJD6具有赖氨酰羟化酶活性。这些发现都明确表明，JMJD6的生物学功能可能是多维的。当前对于含有Jumonji C 结构域蛋白在控制多种生物学功能中的作用有了一定的了解，研究人员希望进一步了解JMJD6的重要性和众多细胞活性。

　　P53蛋白对于细胞生物学的很多方面都非常重要，被称为“基因组的守护者”。在细胞水平上，p53能够阻止细胞在各种不利条件下进入或漫越细胞周期，而在分子水平上，p53能迅速积累，以应对基因毒性压力，充当序列特异性转录因子来激活一系列下游基因的转录。因此，P53的抗肿瘤效果是由控制各种细胞活性的靶基因产物所介导的。

　　在正常的细胞生长条件下，p53蛋白通过许多负调节因子调节其稳定性而保持低水平。当前许多研究包括该课题组的研究表明，p53降解是由几种泛素连接酶介导，包括MDM3、Pirh2、COP1、ARF-BP1和JFK，有趣的是，p53分别和MDM3、Pirh2、COP1及JFK之间存在自身调节的负面反馈循环。然而，最近一项利用定量延时显微镜的人细胞研究发现，增生的细胞表现出p53的自发脉冲，这与细胞周期事件有关。有研究曾指出，p53 的量不是p53激活作用的唯一原因，并强调翻译后修饰在p53调控中发挥重要的作用。

　　长期以来，P53的翻译后修饰都涉及到p53基因的稳定性和活性的调控。P53可以通过几种激酶的磷酸化而被修饰。P53的磷酸化可抑制其与MDM2的相互作用，或者将p53保留在核内，因而经常对p53通路产生积极的影响。然而，相对于正面调控p53活性的磷酸化和乙酰化作用的广泛描述，关于p53负调控的修饰的相关信息则相对较少。这一信息非常重要，因为激活作用和抑制作用之间的平衡，对于密切调控p53的转录活性至关重要。尽管有研究发现，p53可分别被赖氨酸370和382的SMYD2和SET8/PR-SET7/KMT5A甲基化，从而引起p53活性的负调控，但是对于翻译后修饰过程中的p53正/负调控，很大程度上还是未知的。