北大尹玉新CellRes发表新成果

　　最近，北京大学系统生物医学研究所尹玉新课题组在Nature子刊《Cell Research》发表题为“PTEN regulates RPA1 and protects DNA replication forks”的研究成果，发现肿瘤抑制因子PTEN对于DNA复制叉的保护是必不可少的，PTEN的缺可导致DNA复制叉刺激下复制叉的坍塌，进而导致染色体的不稳定。

　　本文通讯作者尹玉新教授长期从事肿瘤发生机理的研究，主要关注抑癌基因p53和PTEN在细胞周期调控、细胞凋亡和基因组稳定性中发挥的作用。1992年他以第一作者身份在Cell发表论文，首次报道p53能够控制人类基因组的稳定性，并证明这一功能是通过其对细胞周期的调控达成的。1998年他第一个发现了p53指导细胞对环境压力反应的机理，这一工作发表在Nature。2003年他的研究团队首次揭示出p53下游组织特异性靶基因PAC1，从而在p53和MAP激酶通路之间建立联系，这一工作也发表在Nature。他们还发现RAD9是一个转录因子并且能调控p21以及与细胞周期检验点和胚胎发生相关的其它基因。其研究组近年来致力于另一个抑癌基因PTEN 的研究。

　　细胞增殖需要许多过程的精确排序，以确保基因组信息的准确传播以及基因组完整性的维持，准确的DNA复制对于基因组稳定性是必不可少的。尽管有许多细胞内和细胞外的障碍可导致复制应激（一种复杂的现象，表现为复制叉进展和/或DNA合成的缓慢或失速），DNA复制机器必须完成基因组信息的准确复制。复制应激可能起因于癌基因激活，并显著影响基因组稳定性、细胞存活和人类疾病的发病机制，包括癌变。

　　复制应激后，复制蛋白A结合毗邻新复制双链DNA的单链DNA，它们已经失速以为了保护这一单一的裸链，让细胞准备好克服压力。当细胞不能成功地克服应激，就可能发生DNA复制的异常，并可能引起不受控制的起始反应和复制叉坍塌，从而促进基因损伤和基因组不稳定性。因此，保护复制免于应激，对于基因组完整性的维持和预防肿瘤的发生，是至关重要的。

　　PTEN基因是人类肿瘤中最常见的一个突变基因。其典型的肿瘤抑制功能是磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸盐的去磷酸化，从而抑制刺激细胞生长和存活的PI3K/Akt通路。在细胞核中，PTEN也发挥着不依赖磷酸酶活性的抑癌基因活性，在那里它起着至关重要的作用，通过与着丝粒相互作用并控制DNA损伤，维持染色体的稳定性。

　　RPA是一种重要的真核生物单链DNA结合蛋白复合物。由三个亚基组成：RPA1 (RPA70)、RPA2 (RPA32)和RPA3 (RPA14)。BPA对于DNA复制、端粒维护、DNA重组、DNA修复和DNA损伤检查点的激活，是必不可少的，并已被证明是复制叉保护复合物的一部分。足够水平的游离RPA，对于基因组完整性的维持至关重要，从而表明RPA发挥着显著的抑癌作用。

　　泛素化是一种可逆的翻译后修饰。泛素（Ub）-基异构肽键可以被deubiquitinases（DUBs）裂解。已经确定了五个Dub家族，包括卵巢肿瘤蛋白酶（OTUs）。OTUB1是一个OTU家族DUB半胱氨酸蛋白酶裂解，可高度特异地裂解Lys48连接的多聚泛素链，它能靶定蛋白用于蛋白酶体降解。

　　在这项研究中，研究人员表明，PTEN基因在DNA复制叉的保护中发挥重要作用，从而在复制应激下维持基因组稳定。PTEN基因位于复制位点，与RPA1以及OTUB1相互作用，从而调节RPA1稳定性。此外，PTEN和RPA1的表达与大肠癌显示出很强的相关性。与这些结果一致，通过同源重组的RPA1杂合破坏，可促进小鼠肿瘤的发生。基于这些数据，该研究小组提出了一种新的肿瘤抑制机制，PTEN通过这一机制调节RPA1蛋白的稳定性，并保护DNA复制叉在复制压力下维持基因组的稳定性。

　　该文揭示了PTEN在核内调控DNA复制的新功能，首次发现PTEN通过全新机制调控下游分子RPA1的表达和功能。为今后进一步加深PTEN在核内功能的认识开辟了新的路径，也为作者于2007年在Cell撰文首创“PTEN是基因组守护者”的理念提供了全新，明确的证据，为癌症的诊断与治疗提供了新的理论基础。