十二指肠溃疡的发病机制主要涉及两个方面：损伤粘膜的侵袭力和粘膜自身的防卫力之间的失衡。
具体来说，十二指肠溃疡的形成与胃酸/胃蛋白酶的消化作用有关，特别是胃酸，它们对粘膜有较强的侵袭力。当胃酸分泌过多时，或者十二指肠球部的保护机制减弱，就会导致溃疡的发生。粘膜防卫因子包括粘膜屏障、粘液h3co3-屏障和前列腺素的细胞保护、细胞更新、表皮生长因子和粘膜血流量等，这些因素能促进损伤粘膜的修复。如果这些保护机制被破坏或功能不足，就可能发生十二指肠溃疡。
另外，幽门螺旋杆菌感染也是十二指肠溃疡发病的一个重要因素。这种细菌可以破坏粘膜屏障，增加胃酸分泌，并可能直接导致胃和十二指肠黏膜的炎症和溃疡。