华中科技大学CancerRes报道新型癌症抗体

　　来自华中科技大学的研究人员，开发出了一种特异的跨膜TNF-α (tmTNF-α)单克隆抗体，并通过体内外实验证实这一抗体可有效地抑制乳腺癌的生长。新研究为至少部分的乳腺癌患者提供了一种有潜力的新治疗。研究论文在线发表在6月21日的《癌症研究》(Cancer Research)杂志上。

　　领导这一研究的是华中科技大学同济医学院免疫学系副主任李卓娅(Zhuoya Li)教授，其主要研究方向为分子免疫、肿瘤免疫和感染免疫。在国内外学术杂志发表相关论文百余篇，曾获国家教育部科技进步三等奖，中华医学科技二等奖等奖励。

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，这种疾病通常发生在乳房腺上皮组织，发病率占各种恶性肿瘤的7-10%，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见恶性肿瘤之一。

　　近年来，肿瘤微环境内源性TNF-α作为一种关键性炎症因子参与肿瘤的发生发展引起广泛关注。有研究发现，血浆TNF-α升高的乳腺癌患者可对TNF拮抗剂、阿霉素等药物产生耐药，患者的预后往往较差。

　　TNF-α以两种生物活性形式存在，即26kD的跨膜型 (transmembrane TNF-α，tmTNF-α)和17kD的分泌型 (secretedTNF-α，sTNF-α)，后者由TNF-α转化酶(TNF alpha-converting enzyme TACE)酶切tmTNF-α胞外段而形成。两型TNF-α的分子结构，受体亲和力以及作用方式均不同，因此，二者的功能不尽相同。

　　以往的研究发现，tmTNF-α不仅可与受体结合，通过正向信号对靶细胞发挥生物学效应，且其本身也可作为受体，通过反向信号对tmTNF-α表达细胞发挥效应，导致肿瘤细胞抵抗凋亡。因此，深入解析tmTNF-α的生物学功能及信号机制，对于了解了解癌症耐药，以及开发乳腺癌个体化治疗具有重要意义。

　　在这篇文章中，研究人员证实tmTNF-α在原发性乳腺癌中高水平表达，在乳腺非典型增生或典型增生组织中呈低水平表达，而在正常乳腺组织中则未检测到tmTNF-α，表明tmTNF-α是一个潜在的治疗靶点。

　　随后，研究人员开发出了一种可结合tmTNF-α和sTNF-α，但不会与可溶性TNF-α发生交叉反应的单克隆抗体。他们证实，这一tmTNF- α mAb可以触发抗体依赖性的细胞介导细胞毒反应，对抗tmTNF-α表达细胞，且对tmTNF-α阴性细胞不产生影响。在荷瘤小鼠中，研究人员证实 tmTNF-α mAb延迟了肿瘤生长，抑制了癌细胞转移，导致了某些小鼠体内肿瘤完全消退。进一步的机制研究证实，tmTNF-α mAb抑制了促转移分子CD44v6的表达。且其不但没有激活tmTNF-α介导的反向信号，还抑制了NF-κB激活和Bcl-2表达。

　　这些研究结果证实了这一tmTNF-α mAb具有有效的抗肿瘤活性，从而为治疗tmTNF-α阳性肿瘤，尤其是对TNF拮抗剂无反应的患者，提供了一个有潜力的候选药物。