华中科技大学Nature发表免疫学新文章

　　来自华中科技大学、洛克菲勒大学、西奈山Icahn医学院等机构的研究人员证实，人体细胞ISG15蛋白是干扰素α/β（IFN-α/β）信号的一个有力的负调控因子，其阻止了自身免疫反应。这一重要的研究发现发表在10月12日的《自然》（Nature）杂志上。

　　华中科技大学是这篇论文的第一研究单位。洛克菲勒大学的Dusan Bogunovic博士是这篇论文的通讯作者。华中科技大学生命科学与技术学院的张贤钦(Xianqin Zhang)教授是这篇论文的第一作者。

　　干扰素（interferon,IFN）的产生是机体发挥抗病毒免疫，抵御外来病原感染的重要保障。干扰素通过激活下游数百个干扰素刺激应答基因（interfron stimulated gene,ISG）发挥抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种生物学效应。

　　ISG15蛋白是由于干扰素诱导产生的一种泛素样蛋白分子（UBL）,分子量大小约为15kD。ISG15由两个泛素样小亚基通过一个短铰链区连接组成。现在已经在多个物种体内扩增出了ISG15基因，包括人、猴、熊猫、马、绵羊、奶牛、狗、猪、猫、兔、小鼠和大鼠等动物。

　　ISG15同泛素分子相类似可以被共价结合于其他分子上，这种现象称为ISG化（ISGylation）现象。ISG化系统包括ISG15、 UBE1L、UBCH8和HERC5四类蛋白分子，协同完成ISG化过程。ISG15及ISG化系统在抗病毒反应中具有重要的作用。近几年对于ISG15 的抗病毒作用和机制的研究已经有了很大的突破，研究证实在小鼠中ISG15是IFN-α/β依赖性抗病毒免疫的效应因子。

　　在2012年发表于《科学》（Science）杂志上的一项研究中，Bogunovic描述了一类遗传了ISG15缺陷但却不会罹患异常严重病毒性疾病的人群。其证实，这些患者往往更易患分枝杆菌疾病，而人类ISG15是一种细胞外IFN-γ诱导分子。

　　在这篇Nature新文章中，研究人员发现ISG15缺陷患者还显示出一些意料之外的细胞、免疫和临床迹象，表明他们的IFN-α/β免疫增强。IFN-α/β信号上调以往证实与一组孟德尔自身炎症性疾病，如Aicardi–Goutières综合征（AGS）和spondyloenchondromatosis (SPENCD)有关联。研究人员进一步证实，患者细胞内缺失ISG15可以阻止IFN-α/β信号的有力负调控因子USP18累积，导致IFN-α/β 反应增强与扩大。

　　因此，人类ISG15不仅在抗病毒免疫中发挥重要作用，也是IFN-α/β免疫的一个关键负调控因子。在人体中，细胞内ISG15作为IFN-α /β诱导的泛素样分子，不仅充当了ISG化依赖性的抗病毒免疫的底物，还实现了了USP18依赖性的IFN-α/β调控，阻止了IFN-α/β依赖性的自身免疫反应。