华人女院士《癌细胞》解析明星抑癌基因

　　癌细胞是机体面对的一个问题，它们会不顾一切地增殖，拒绝死去，恣意地转移到不属于它们的地方建立基地。能够阻止健康细胞如此行事的一种蛋白就是p53肿瘤抑制因子。这一蛋白潜在地阻止了癌前细胞分裂，诱导了损伤无法修复的细胞自杀。毫不意外，在大多数的癌症中p53的重要功能都遭到了破坏。

　　在发表在4月25日《癌细胞》(Cancer cell)杂志上的一篇新论文中，来自牛津大学的研究人员描述了在晚期黑色素瘤中一种称作iASPP的蛋白质沉默p53的机制，并应用这一信息恢复了这些黑色素瘤细胞中的p53功能。

　　领导这一研究的是牛津大学临床医学系肿瘤遗传学教授、Ludwig肿瘤研究所所长卢欣(Xin Lu)。卢欣教授是世界肿瘤分子医学研究领域里赫赫有名的华人女科学家，其率先发现抑癌家族ASPP，并证实ASPP对抑癌基因p53有积极的激活作用，在国际分子肿瘤领域引起轰动。在国际著名期刊Cell、Molecular cell等发表近百篇研究论文。2007年当选为英国皇家病理学院院士。

　　2003年，卢欣课题组第一次确定了iASPP是p53的一个抑制因子。在当前的研究中，卢欣和同事们证实，一种名为cyclin B1/cdk1的蛋白质复合物，高水平表达于晚期黑色素瘤的细胞质中，诱导了对iASPP的两种精确化学修饰，从而激活了该蛋白。一旦被激活，iASPP 会穿梭到细胞核中，与p53结合，并最终抑制p53诱导细胞自杀的能力。“这是第一次描述这样一种p53失活机制，”卢欣说。

　　卢欣和同事们进一步探究了是否可通过破坏iASPP激活，来恢复晚期黑色素瘤中的p53功能。为此，她们用一组小分子对黑色素瘤细胞进行处理，确定了JNJ-7706621 (JNJ)是最佳的cyclinB1/cdk1抑制剂。卢欣的研究证实，在黑素瘤细胞中p53受到iASPP 和MDM2两种蛋白的抑制。MDM2的活性已知可通过小分子Nutlin-3进行阻断。当研究人员组合使用JNJ和Nutlin-3时，转移性黑色素瘤细胞中的p53功能得到完全恢复。此外，这样的治疗还显著抑制了小鼠体内的肿瘤生长。

　　“这些结果表明，在黑色素瘤中功能性p53通常受到两种不同因子的抑制，而非从前所认为的一种。它们还提供了原理证明，表明如果要在癌细胞中成功再激活p53，需要阻断这两个因子，”卢欣说。

　　由于许多信号通路驱动了肿瘤细胞生长，卢欣和同事们想知道恢复p53功能是否可作为一种策略，来增强当前靶向平行信号通路的癌症治疗的效应。为此，她们用JNJ、Nutlin-3以及临床上所采用的一种化疗药物vemurafenib来处理了黑色素瘤。Vemurafenib可特异地抑制驱动癌细胞增殖的一种突变蛋白BRAFV600E。通过这一组合治疗，28天后临床前小鼠模型中的晚期黑色素瘤缩小了75%。在大约一半的癌症病例中，p53未发生突变而是发生了功能沉默，新研究发现对于治疗这些癌症具有显著的意义。

　　基于这些研究结果，卢欣和同事们认为，针对这些病例最好的治疗策略就是，采用药物组合靶向与肿瘤形成和维持相关的多个平行信号通路。将通常只具有短期效应的药物进行组合，即使不能获得长期协同效应，也有可能获得一种递增效应。