华人学子PNAS：癌症免疫疗法新策略

　　癌已被证明是个狡猾的敌人，在某种程度上是因为，癌细胞能够如此有效地“蛊惑”免疫系统，以至于能够消灭它们。

　　近年来，通过激活人体自身免疫系统来消灭肿瘤的癌症疗法，已经提高了对抗某些癌症的几率，包括以前无法治愈的皮肤癌。但是免疫疗法目前只能激活免疫系统的一支部队——适应性免疫系统的，而且并不是那么有效。

　　斯坦福大学的化学教授Carolyn Bertozzi表明，除去乳腺癌细胞周围的某些糖，可以召集免疫系统的另一支部队——先天免疫系统。该方法发表于8月22日的《PNAS》，大大提高了 乳腺癌药物在实验室培养皿中的有效性，从而为对抗癌症开辟了一条新的途径。本文第一作者是斯坦福大学博士后研究人员Han Xiao博士，其2010年毕业于中国科技大学，2015年博士毕业于Scripps 研究所。

　　Bertozzi说：“这是免疫疗法的一个新思路。”她认为这是第一次有治疗方法涉及癌细胞周围的糖，称为多糖-蛋白质复合物（glycocalyx）。

　　她说：“这个领域的研究人员开始明白，你需要影响许多不同的节点，才能得到一个更强大的抗肿瘤免疫反应，多糖-蛋白质复合物似乎是其中的一个节点。”

　　科学家们早就知道，如果某些糖是存在于一个肿瘤上，肿瘤就不能很好地响应治疗。但是没人知道这个糖做了什么，从某种程度上是因为，只有少数的实验室研究这种多糖-蛋白质复合物。

　　在这些实验室已有越来越多的证据表明，一小部分糖——称为唾液酸，可作为先天免疫系统的一个信号，忽略形迹可疑的肿瘤。Bertozzi认为，去除这些糖，也许先天免疫细胞会更容易识别和攻击癌细胞。

　　化学“除草机”

　　Bertozzi和她的团队，在实验室里培养的乳腺癌细胞，在其表面上有不同量的HER2蛋白。这是一个众所周知的蛋白质，目前存在于大约四分之三的乳腺癌上。如何乳腺癌患者的肿瘤上有着高水平的该蛋白质，一般接受称为Herceptin的治疗，这是一种抗体可结合HER2，并标记肿瘤细胞，以通过先天免疫细胞杀伤肿瘤细胞，如自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞。

　　但Herceptin并不总是起作用，尤其是在具有较少HER2的肿瘤中，如果唾液酸存在于癌细胞的表面，那就可能不那么有效。Bertozzi和 她的团队使用他们在以前工作中研发的化学工具，将本质上是化学“割草机”的东西依附到赫赛汀抗体上。一旦药物结合癌细胞上的HER2分子，这个化学“割草 机”就切下邻近的唾液酸。

　　随着这些糖不见了，Herceptin变得更容易激活NK细胞来杀死癌细胞，尤其是当细胞有较低水平的HER2和更高水平的糖时。这一切都发生在实验室培养皿里，但是Bertozzi希望，这种策略的一个版本可能对人类起效。

　　Bertozzi说，癌症免疫疗法的关键问题是，存在于肿瘤上的信号的规模变化，其中一些告诉免疫细胞攻击，而其他的则告诉免疫细胞视而不见。

　　Bertozzi说：“现在世界上所有的免疫治疗，是把免疫系统作为计算的加减号。如果你想倾斜的规模向着免疫激活，你可以增加或移除抑制剂，或两者兼有。”当前市场上的免疫疗法是通过阻断一个由适应性免疫系统识别的抑制信号，而发挥作用。

　　Bertozzi的方法提供了另一种有利于攻击的方法，这一次是针对先天免疫系统。她说，这项研究只是显示了它是如何工作的，但她的除糖“剪草机”可以用于各种类型的细胞，不只是那些表达HER2的细胞。

　　Bertozzi说：“绝大多数情况下，你需要得到适应性免疫力和先天免疫力的一个组分，以获得更强劲的反应来对抗传染病病原体，如在接种疫苗。”Bertozzi说，该方法还强调，关注不被人重视的多糖复合物，是很重要的。

　　Bertozzi说：“事实上，人们不了解多糖-蛋白质复合物对这种相互作用的贡献，就意味着错失良机。我认为这项工作可能会扭转这种局面。”