华人学者《CancerCell》解析癌症药物新靶标

　　目前，美国北卡罗莱纳大学（UNC）医学院的研究人员发现，蛋白质RBM4——对基因剪接过程至关重要的一个分子，在多种形式的人类癌症中急剧下降，包括肺癌和乳腺癌。相关研究结果发表在2014年9月8日的《Cancer Cell》杂志，为开发某种治疗方法，来阻止使癌细胞增殖和扩散的遗传通路变化，提供了一条新的途径。

　　本文资深作者是药学系副教授王泽峰（Zefeng Wang），其早年毕业于清华大学获生物化学和计算机双学士，博士毕业于约翰霍普金斯大学，曾荣获美国RNA Society/Scaringe青年科学家奖（Young Scientist Award），在Cell、PNAS、Nature子刊等国际知名杂志上发表论文30余篇。王博士称：“从历史上看，科学家还没有靶定癌细胞中参与基因剪接的蛋白质。就癌症的基因调控而言，这完全不同于以往。”

　　在人类基因组中有大约25,000个基因——与果蝇的数目相同。但是在人类中，这些基因以不同的方式被拼接在一起，来创建各种信使RNA，以产生人类需要的许多不同蛋白质。就像一位电影制片人一样，选择性地将电影场景片段拼接在一起，创造一部电影。在遗传学中，这个过程被称为选择性剪接。

　　王博士的实验小组发现，RBM4是一名重要的“电影剪接师”。作为UNC Lineberger综合癌症中心成员，王泽峰博士研究的是，选择性剪接在正常细胞和癌细胞中如何发生？通过一系列生化实验和高通量筛选方法，他的研究小组确定了参与调节选择性剪接的大约20种蛋白质。然后，他的研究小组开展了进一步实验来确定，各种人类癌细胞和小鼠模型中的这些蛋白质活性变化。这种“错误调控”的蛋白质表达可提供证据表明，这些蛋白质参与了癌症的发展和转移。

　　王博士发现，与正常组织相比，癌组织中的蛋白质RBM4明显下降。在肺癌和乳腺癌患者中，RBM4急剧“下调”。他说：“在正常细胞中，RBM4可抑制选择性剪接。它使基因剪接从一个长的形式变成一个短的形式。其中一个研究的基因，被称为Bcl-x，我们想要其短的形式，因为它具有抗癌特性。”

　　当RBM4较低时，就产生更长形式的Bcl-x，其在促进肿瘤的发展和转移过程中扮演重要角色。王博士表示：“在小鼠模型中，我们表明，激活RBM4可以逆转肿瘤的进展。”

　　王泽峰研究小组还发现，RBM4在对另一个剪接调节因子（称为SRSF1）的控制过程中发挥作用，这个基因在一些癌细胞中高度表达。他指出：“有趣的是，RBM4实际上能抑制SRSF1的表达，从而以一种相反的方式控制许多SRSF1靶标的剪接。这再次告诉我们，为什么RBM4有作为一种肿瘤抑制因子的活性。”

　　王博士说，RBM4需要以合适的数量，以使这些基因被正确地剪接，并不导致癌症的发展和转移。这意味着，癌症患者中的RBM4水平，实际上可以用来预测他们的存活机会。

　　王博士指出：“我们的目标是找到什么能够关闭RBM4基因。我们想知道，我们是否能够靶定RBM4并操纵它。我们可能要靶定一个以上的靶点来治疗癌症患者，但是我们认为，RBM4可能是非常重要的一个。”