华人科学家发现影响黑色素瘤药物抗性的信号轴

　　BRAF,NF1,KIT等受体酪氨酸激酶发生突变会导致MAPK/ERK信号途出现异常激活，进而引起癌基因转录组的激活。但是MAPK信号途径如何在癌症中与转录应答偶联在一起目前还没有得到完全了解。在最近发表在国际学术期刊JCI上的一篇文章中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的华人科学家Yu Chen等人对上述问题进行了研究和探索。

　　在两种MAPK激活的肿瘤类型——胃肠道间质瘤和黑色素瘤中，研究人员发现ETV1和其他Pea3-ETS转录因子是MAPK信号途径中至关重要的细胞核效应因子，细胞通过调节这些转录因子的蛋白稳定性影响其功能。研究人员发现在MAPK信号途径受到抑制之后，Pea3-ETS因子的稳定表达能够部分恢复MAPK转录组细胞活性。他们为了进一步发现参与该过程的各种参与蛋白，进行了全基因组RNAi筛选，利用一个基于荧光的ETV1蛋白稳定性感受器发现了COP1,DET1,DDB1,UBE3C,PSMD4和COP9等信号组成员。

　　进一步的研究结果表明COP1或者DET1的缺失会导致MAPK信号途径与下游转录应答的解偶联，在此基础上再抑制MAPK就无法破坏Pea3因子的稳定性，不能完全抑制MAPK转录组，因此导致癌细胞对MAPK途径抑制剂的敏感性下降。研究人员在人类肿瘤中发现了多个COP1和DET1突变，这些肿瘤的Pea3-ETS因子也都存在蛋白降解缺陷。除此之外还有两名黑色素瘤病人在接受了vemurafenib治疗之后出现了全新的DET1突变。

　　综上所述，这些观察结果提示MAPK信号依赖性的对Pea3-ETS蛋白稳定性的调节是癌症发生过程中的关键信号节点，也是对MAPK途径抑制产生治疗抵抗的重要原因。