华人科学家陈觉Nature发表研究新成果

　　近日来自普渡大学、霍华德休斯医学研究所的研究人员发表了题为“Crystal structure of the multidrug transporter P-glycoprotein from Caenorhabditis elegans”的文章，报道了来自秀丽隐杆线虫的多药蛋白P-糖蛋白(P-gp)的晶体结构。相关研究成果公布在Nature杂志上。

　　领导这一研究的是普渡大学生物学系陈觉(Jue Chen)教授，其早年毕业于上海同济大学，2002年受聘于普渡大学建立自己的实验室以麦芽糖转运体为实验室的主要研究发现，于2007年Nature 杂志上发表了麦芽糖转运体结构重要成果。2008年成为了霍华德休斯医学研究院研究院。当前研究主要集中在探明细胞膜上转运蛋白的结构和功能上，对于治疗癌症和纤维囊泡症起关键作用。

　　P-糖蛋白是一种在癌细胞中赋予多药耐药的ATP结合盒转运载体蛋白(ATP-binding cassette transporter，ABC)。它也影响了癌症无关药物和异生物质的吸收、分布和清除。由于这些原因，数十年来科学家们对于P-gp的结构和功能开展了广泛的研究。过去的研究表明秀丽隐杆线虫的P-gp与人类P-gp具有46%的一致性。

　　在这篇文章中，研究人员报告了秀丽隐杆线虫P-gp高达3.4埃的高分辨率晶体结构，并确定了它的生物化学特征。研究人员发现相比在去垢剂(detergent)中，P-gp在细胞膜双分子层中对抗癌药物放线菌素D(actinomycin D)和紫杉醇(paclitaxel)的明显亲和力要分别高4000和100倍。这种亲和力增强突现了当一种药物接近细胞膜中的转运蛋白时膜分配的重要性。

　　晶体结构分析结果显示转运蛋白在细胞膜内层水平上打开了它的药物信号通路。在向着细胞膜开放的螺旋侧翼中，研究人员观察到扩展环有可能调控了药物结合，作为信号通道闸门的铰链起作用。他们还发现了跨膜结构域和核苷酸结合结构域之间的的接口包含了与ATP结合盒输入蛋白相似的一个球窝接头和盐桥，表明 ATP结合盒输出蛋白和输入蛋白有可能利用相似的机制或获得了转运的替代通路。

　　为了推动人类P-gp的结构和功能分析，研究人员基于该研究中确定的线虫P-gp的结构生成了一个人类P-gp的同源性模型。这一模型结构与大量人类P-gp的生物化学和生物物理数据相一致。

　　新研究获得的线虫P-gp的原子结构为解释数十年来关于P-gp的功能性和生物化学数据提供了一个准确的模型。这些功能数据和晶体结构相辅相成支持了P-gp是利用来自ATP的水解作用的能量将亲脂分子从细胞膜内层排除。然而这一分子的许多细节，例如底物结合如何激活ATPase活性，单个转运载体蛋白如何识别多个底物等等还需要进一步的阐明。