华大基因参与发表抑郁症研究成果

　　分子的数量似乎是受到严格监管的，当不同细胞类型之间的线粒体数目存在显著差异时，从不同细胞中每个线粒体的mtDNA恒定数量可以推断。但是，所涉及的机制在很大程度上仍然是未知的。

　　近期，来自英国牛津大学、台湾长庚大学、华大基因和美国弗吉尼亚联邦大学的研究人员，在Cell子刊《Current Biology》发表题为“Genetic Control over mtDNA and Its Relationship to Major Depressive Disorder”的研究成果。该研究探讨了线粒体DNA的遗传控制机制，及其与重度抑郁症之间的关联。延伸阅读：我科学家参与发现抑郁症分子标签。

　　mtDNA复制机制的一个成分——线粒体转录因子A（TFAM），似乎是控制mtDNA数量的一个关键转录因子，但是细胞如何用这一信号来计算它们所需的mtDNA数量，仍然是未知的。有研究观察到，较其它测度（如细胞体积或细胞大小），线粒体的数量可以更好地预测细胞分裂，这表明mtDNA的复制和线粒体的生物合成——虽然是自主的，可能被细胞周期机制所调节，反之亦然。

　　我们最近发现，mtDNA的数量会发生改变，以响应外部压力：与对照组相比，重度抑郁者的唾液和血液中有显著更多的mtDNA。慢性应激也会改变了小鼠组织中的线粒体DNA量，在压力停止后至少部分恢复到压力前的水平。细胞成分的变化不能解释这些观察结果，从而表明mtDNA反映了细胞内的变化，沿着下丘脑-垂体轴的糖皮质激素信号，可能参与引发了这些变化，因为单独注射皮质酮，就能概括慢性应激的影响。

　　这些发现引发了一系列问题：什么引发了mtDNA数量的变化，这与抑郁症有何关联，细胞保持高周转率的mtDNA分子的后果是什么，哪些具有较高的突变率。

　　在这项研究中，研究人员使用重度抑郁症（MDD）CONVERGE（China, Oxford, and Virginia Commonwealth University Experimental Research on Genetic Epidemiology）联盟中10442名中国汉族女性的全基因组测序数据（低覆盖度）。使用这个数据集，研究人员对mtDNA水平进行了第一个全基因组关联研究（GWAS），以探寻什么可能参与了调控mtDNA水平的分子通路。研究人员进一步想探寻，mtDNA序列的变异是否有助于mtDNA数量的变化，以及这种变化是否与MDD有关。

　　了解Axiom GW CHB芯片的更多信息

　　利用这些中国女性的低覆盖测序数据，研究人员计算了映射到线粒体基因组中的标准读取数，作为mtDNA数量的一个衡量，研究人员确定了有助于mtDNA水平的两个位点：一个是在TFAM基因中，一个是在CDK6基因中。这两个位点是在一个独立的阵列中复制的。因此，CDK6是参与控制mtDNA的一个新分子。研究人员确定了MDD女性中异质性的增长率，利用小鼠模型从一个实验范式中发现，这种增加可能是因为压力。

　　此外，研究人员发现，至少有一个异质性变异与mtDNA数量的变化显著相关，从而表明位点特异性的异质性可能是压力和mtDNA数量增加之间的一个关联。这些研究结果指出，线粒体基因组拷贝数和序列，参与了机体对压力的响应。