华大基因揭示慢性淋巴系白血病的演化历程

　　2016年12月16日，由深圳华大基因研究院和美国国立癌症研究所等单位组成的科学家研究团队，通过多组学解读一例具有29年跟踪记录历史的慢性淋巴系白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）的基因组和转录组的变化情况，揭示了CLL的演化历程。最新成果发表于《自然通讯》（Nature Communication）。

　　癌症是人类健康的重要威胁之一。有数据表明，仅在2015年，中国就有大约429万人被确诊患有癌症，约281万人死于癌症。癌症的发生、发展、转移和复发是一个动态的演化过程。对癌症发展机制的研究，能够帮助研究人员寻找癌症的弱点。CLL发展缓慢、病人生存时间长等特点使其成为一个很好的研究癌症演化的癌症模型。另外，CLL的取样和监控工作也相对容易，仅通过抽血即可获取研究和监控所需的癌细胞样本。

　　为了重现CLL的演化历程，研究人员对一例有29年跟踪记录历史的CLL病人的冻存血液样本进行了取样分析。这例病人于1976年被确诊为CLL，2001年不幸离世，跨度29年。患病期间，病人接受了多次的不同的治疗方案。研究人员对多个时间点进行了分开取样，总共有16个时间点的样本用于后续的SNP microarray分析。并对其中部分细胞数目多、质量高的样本进行了全基因组低深度测序和单细胞基因组/转录组测序分析。

　　通过对不同时间点的样本进行拷贝数变异（Copy number variation，CNV）分析，研究人员发现CNVs在治疗前相对稳定，而在治疗后则出现多次较大的变化。同时，研究人员还在单细胞水平上观察到一段染色体13q14缺失扩大的证据。“我们无法确定治疗后出现的CNVs是由于治疗诱导产生了新的细胞克隆，还是由于这种细胞克隆更适应环境而被选择。但不管因为哪种原因，这都促使我们重新去思考目前癌症的治疗和监测手段。”文章通讯作者之一，美国癌症研究所的Michael Dean教授提到。“而CNVs的出现是相互关联的，我们很想知道13q14缺失的扩大背后是否有特定的诱导机制，这将会帮助我们更好的应对CLL的恶化。”

　　研究人员在该研究中使用了华大基因自主研发的高通量单细胞分选和RNA扩增平台，成功对多个时间点的细胞进行单细胞的分选和全长转录组测序。研究人员发现了多个与重要的基因和信号通路在发展历程中的动态变化。“很多癌症演化中的微小细节，在传统的研究中容易因强大的背景噪音干扰而检测不到。单细胞组学的研究方法则很好地解决了此类问题。而且，单细胞水平的基因表达模式能够很好地反应出癌症状态变化的情况。”本课题的项目负责人刘石平研究员说到，“癌细胞对环境变化具有快速应对能力，此次研究中我们可以看到它的演化和应答机制都非常复杂，也许系统的多组学方法才是揭开其神秘面纱的途径。”

　　该研究的通讯作者，华大基因研究院副院长侯勇研究员补充表示这是华大基因研究院与美国国立癌症研究所近6年的合作结出的又一硕果。这项合作为未来单细胞组学在精准医学中的应用提供了全新的视角。未来，华大基因研究院将全力推动双方在癌症精准医学研究方面的合作。