南开大学CancerResearch发表癌症研究新发现

　　报道 来自南开大学药学院、天津医科大学肿瘤医院等机构的研究人员证实，在乳腺癌中人类RHBDF1抑制了氧气非依赖性的HIF-1α降解。这一研究发现发表在近日的《癌症研究》(Cancer Research)杂志上。

　　南开大学药学院特聘教授、973计划首席科学家李鲁远(Lu-Yuan Li)是这篇论文的通讯作者。李教授的主要科学贡献是发现了内皮细胞生长抑制因子TNFSF15及相关功能研究。已在生物化学、肿瘤生物学、血管生物学、免疫学等领域主要科学杂志上发表论文30余篇，ZL多项。

　　肿瘤的发生、发展与细胞的过度增殖和凋亡的减少有关，肿瘤细胞无限制的增殖是其主要的特征，而细胞增殖需要大量耗氧，研究证实缺氧是实质性肿瘤物理微环境的基本特征之一。越来越多的证据表明缺氧是决定恶性肿瘤预后的重要因素，肿瘤的缺氧不仅是发生恶性转化的始动因素，还可以诱导肿瘤细胞对放疗及化疗的耐受性，更重要的是缺氧促进了肿瘤细胞的生长、浸润和转移等恶性生物学行为的发生。缺氧导致的一系列基因和蛋白的表达正是这些现象发生的根本原因。

　　缺氧诱导因子1(HIF-1)是介导哺乳动物和人类细胞低氧反应的核转录因子，其可以上调细胞存活、生长、分化以及凋亡等基因的表达，尤其是在缺氧状况下对氧的平衡起重要作用。在恶性肿瘤中，HIF-1可通过调控靶基因来保护肿瘤细胞，促进肿瘤恶性转化。HIF-1以异源二聚体的形式存在，是由亚单位HIF-1α和HIF-1β结合组成。当细胞在有氧环境中时，HIF-1α会快速地降解。而在缺氧状态下，HIF-1α诱导速度加快，降解受阻，水平迅速升高，从而得以与HIF-1β结合形成完整的HIF-1转录复合体，参与响应靶基因的转录调控。

　　以往李鲁远课题组在从事肿瘤血管生长调控机理研究时，发现了一个新的人类基因rhomboid family-1 (RHBDF1)。Rhomboid家族基因在各个物种中广泛存在，具有重要的生物学功能，但对于RHBDF1的功能基本未知。

　　在这篇文章中，研究人员发现乳腺癌中的RHBDF1表达高度提升，并与发展的疾病进程、转移、不良预后，以及对化疗反应不佳呈强相关。他们证实，在乳腺癌细胞中RHBDF1与RACK1相互作用，阻止了RACK1辅助的、氧气非依赖性的HIF-1α降解。此外，他们还证实当RHBDF1分子上的一个酪氨酸残基的磷酸化作用受到抑制时，RHBDF1稳定HIF-1α的活性减小。

　　这些结果表明了，在癌细胞缺氧条件下RHBDF1是调控HIF-1α稳定性的分子开关的一个重要组件，并显示了RHBDF1有潜力成为癌症治疗中一种新型的分子治疗靶点。