南开大学Hepatology癌症研究新成果

　　来自南开大学生命科学学院的研究人员在新研究中证实：乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein，HBx)通过CREB介导YAP癌基因促进了肝癌细胞生长。相关论文发表在12月的国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上(最新影响因子11.665)上。

　　南开大学生命科学学院的张晓东(Xiaodong Zhang)教授和叶丽虹(Lihong Ye)为这篇论文的共同通讯作者。前者的主要研究领域为肿瘤分子生物学，开展乙肝病毒致癌分子机制和乳腺癌转移分子机制研究，筛选抗肿瘤药物。后者的研究方向是肿瘤发生、发展和转移的分子机制;抗肿瘤药物筛选。

　　乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染是我国肝细胞肝癌(HCC)发生的主要原因之一. 一些体内外研究发现, HBx可诱导肝细胞的恶性转化及癌变, 成为目前研究乙肝相关性肝细胞癌生机制的热点. 近来在HBx与抑癌基因, 如p53的新成员p73以及p16, p21等之间的相互作用及其对肝细胞恶性转化与癌变的影响等方面的研究也取得初步成果, 但其关系错综复杂, 这方面不断的深入研究将有助于进一步揭示HBx致肝细胞癌发生的分子机制, 对探寻乙肝相关性肝癌新的防治策略具有重要意义.

　　在这篇文章中，研究人员证实HBx介导YAP参与了肝癌形成。研究人员发现临床肝癌样本、乙肝病毒感染肝癌HepG2.2.15细胞系及HBx转基因小鼠的肝癌组织中的YAP表达均显著增高。同时，他们发现HBx过表达导致了HBx稳定转染的HepG2/H7402肝癌细胞系中YAP表达上调，而在上述细胞系中采用HBx RNA干扰则以剂量依赖性的方式减少了YAP的表达，这表明HBx可以正调控YAP。

　　随后，研究人员解析了HBx上调YAP的潜在分子机制。荧光素酶报告基因检测揭示HBx对YAP nt −232/+115这一包含cAMP反应元件结合蛋白(CREB)元件的启动子区域进行了调控。通过染色质免疫沉淀法(ChIP)，研究人员证实HBx能够结合到YAP的启动子上，但当CREB沉默时它不能发挥作用。此外，借助于电泳迁移率实验(EMSA)和荧光素酶报告基因检测，他们也证实HBx激活了 YAP启动子。在体内外实验中，研究人员还证实YAP短干扰RNA(short interfering RNA)能够显著阻断HBx增进肝癌细胞生长的效应。

　　这些结果表明YAP是HBx诱导肝癌形成中的一个关键驱动基因，其或可作为一种治疗乙肝病毒相关肝癌的新靶点。

　　作者简介：

　　张晓东

　　现任南开大学生命科学学院教授，博士生导师，分子生物学研究所肿瘤研究室主任,中组部国家“千人计划”入选者。

　　日本东京大学分子细胞生物学研究所JSPS博士后;第四军医大学病理学专业博士

　　研究领域：肿瘤分子生物学，开展乙肝病毒致癌分子机制和乳腺癌转移分子机制研究，筛选抗肿瘤药物

　　科研成果

　　国家科技进步奖二等奖：《人原发性肝癌发病机制的免疫病理学和分子病理学研究》

　　陕西省科技进步奖一等奖：《肝炎、肝硬变和肝癌发病关系的免疫病理学和分子病理学研究》

　　社会兼职

　　中国抗癌协会肿瘤标志委员会常委，天津市抗癌协会常务理事，千人计划联谊会生命科学与生物医药专业委员会委员，天津滨海新区抗癌新药创制产业技术战略联盟 理事长，大连医科大学客座教授,兰州大学第二医院/第二临床医学院客座教授。Oncogene,PLoS ONE 等杂志审稿人。

　　回国后获得基金和研究生培养情况

　　2000年11月回国，先后获得并参加973计划项目2项(1项为课题组组长)、主持国家自然科学基金4 项,参加国家自然科学基金7项，主持天津市科技发展计划科技攻关项目4项。目前，培养博士生15人(毕业10人)，硕士生27人(毕业19人)。目前，已获得国家发明ZL2项。回国后在国内外学术刊物上共发表论文70余篇，其中SCI论文40余篇 (影响因子累计大于160),影响因子大于10的1篇，大于9的2篇，大于5的7篇。

　　叶丽虹

　　1983年毕业于中国医科大学医疗系本科，1989获医学硕士学位后任大连医科大学讲师，1992年赴日本群马大学分子药理专业攻读博士学位(文部省奖学金资助)，1997年3月获医学博士学位(M.D., Ph.D.)，在日本学术振兴会(JSPS)奖学金资助下做两年博士后工作，之后就职于日本理化学研究所任研究员。2000年末以“引进人才”到南开大学生命科学学院任教授、博士生导师和蛋白质生化研究室学术带头人。现任南开大学及天津市特聘教授，中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员，国家863计划和自然科学基金等项目评审专家。

　　回国后先后主持973前期项目1项,国家自然科学基金6项、天津市科技发展计划重点项目(3项)和教育部基金(2项)。参加973项目1项(骨干) 和国家自然科学基金3项。培养博士后4人(其中代培博士后3人)，培养博士生11人，硕士生20人。迄今在PNAS和JBC等国际权威杂志上共发表学术论文138篇，其中发表论著102篇(SCI论文58篇，IF大于200)。在美国Nova科学出版社出版专著2部,参编学术专著3部;申请国家发明ZL 13项，获得国家发明ZL2项。2005年获天津市巾帼发明家提名奖;2007年在天津市"十行百杰"活动中荣获知识产权系统“十大女杰”称号; 《高转移倾向的人乳腺癌细胞系及其建立方法》的发明ZL荣获天津市2007年度ZL优秀奖;2008年荣获天津市巾帼发明家创新奖;2009年荣获全国 “新世纪巾帼发明家”优秀奖。