南海海洋所吲哚倍半萜生物合成研究取得新进展

　　海洋来源的放线菌一直是新颖的具有药用价值的次级代谢产物重要来源，目前已经有很多海洋放线菌来源独特生物活性天然产物的报道。吲哚倍半萜是很有特色的生物碱类次级代谢产物，已报道的吲哚倍半萜生物碱类化合物主要来源于植物和真菌，直到最近两年，才有一些来源于放线菌的吲哚倍半萜类化合物被发现。最近，依托于中科院南海海洋研究所的中科院海洋生物资源可持续利用重点实验室（LMB）张长生研究员带领的团队，在海洋放线菌来源的吲哚倍半萜类化合物的发现及其生物合成方面取得一些阶段性进展。

　　研究人员从中国南海880米深的海洋沉积物中分离到的链霉菌Streptomyces sp. SCSIO 02999的发酵液中，获得了吲哚倍半萜类化合物xiamycin A（XMA，1），以及4个新的结构类似物oxiamycin（OXM，2），dixiamycin A（DXM A，3）和dixiamycin B（DXM B，4），和chloroxiamycin（5）。OXM（2）含有一个罕见的七元氧环（2,3,4,5-四氢噁庚英环）；DXM A（3）和B（4）则是从自然界中首次发现的N-N偶联的位阻异构二聚体，它们由两个吲哚倍半萜结构单体（XMA）通过两个sp3杂化的N原子之间的立体异构轴相连形成，其中二聚体的抗菌活性优于单体（Zhang et al，Eur. J. Org. Chem. 2012，doi: 10.1002/ejoc.201200599）。研究人员紧接着通过基因组扫描的方法确定了XMA/OXM的生物合成基因簇。该基因簇包含了18个可能与XMA/OXM生物合成相关的基因。研究人员通过基因敲除的方法对其中的13个基因进行了突变，其中敲除芳香环羟化酶xiaK基因获得的突变株发酵能积累化合物indosespene（6），以及少量的XMA（1），但大多数生物合成基因的突变株不再产生XMA/OXM或者其代谢中间体。通过体内喂养实验，研究人员初步证实了indosespene（6）是XMA和OXM的生物合成中间体，并且可能是吲哚氧化酶XiaI的直接底物。在随后的体外生化实验中，重组表达的XiaI能催化indosespene（6）反应生产prexiamycin（7），后者能自发氧化生成XMA（1），从而揭示了吲哚倍半萜生物合成途径中的一种新颖的氧化环化机制（Li et al，J. Am. Chem. Soc. 2012，134，8996-9005）。

　　博士后李慧贤、博士生张庆波是这些工作的主要完成者。该研究获得了科技部（973项目、863重点课题）、国家自然科学基金委和中国科学院的基金资助。

吲哚倍半萜生物合成研究取得进展