历经8年获重大突破！90后博士回国入职西湖大学

“接受失败是做科研的必备素质！”邵思达在做这项再生医学新药研究的时候，90%都是失败的，他差点被接二连三的不顺利击垮。

对干细胞研究的热爱，以及想要研发出真正惠及人类健康的药物的初心，激励着邵思达在一个又一个低谷中重拾翻越高山的动力和决心。这场拉锯战，他耗时8年才终于迎来曙光，研发出一种肺部靶向的类药物小分子，可以激发肺部干细胞的生长。

近日，他以第一作者和共同通讯作者的身份在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了这项研究成果。该研究提出，在药物刺激的作用下，机体的再生功能可以被激活，从而修复受损的肺组织。他们开发的药物将在今年夏天进入I期临床试验，有望为严重肺部疾病的治疗提供新的方案。

一直心系我国干细胞领域发展的邵思达，很想贡献自己的一份力量。在外求学10年后，他毅然决然回国加入西湖大学理学院，建立起自己的实验室，带着8人的年轻团队，继续探索干细胞和组织再生研究领域更多的可能性。

邵思达

近年来，肺部疾病发病率越来越高，对于许多退行性肺部疾病，如特发性肺纤维化（IPF），一个关键问题是修复和逆转损伤的干细胞供应不足。这些细胞负责再生和促进健康组织的生长。如果没有它们，肺纤维化会持续恶化，肺功能也会不断下降，最终导致呼吸衰竭。

然而，目前还没有再生受损肺组织的可用治疗方案。

大多数药物的作用都是减缓疾病的进展。“我们的想法是制造控制细胞命运的药物，以阻止或逆转疾病过程。”美国国家科学院院士、斯克里普斯研究所所长Peter G. Schultz表示。他是这篇论文的共同通讯作者。

“我们意识到，化学分子在这个过程中可能具有更多潜力，于是想找到一类分子去调控肺泡干细胞的再生，并增强其再生能力。”邵思达在接受《中国科学报》采访时说。

为了解现有的药物机制是否可以促进肺泡干细胞的生长，研究团队从斯克里普斯研究所临床转化部门建立的药物再利用库中，筛选上万种具有生物活性的分子。

最终，他们把目光锁定到二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂上，它经常被用作2型糖尿病的药物来控制血糖。研究人员在实验中发现，该抑制剂可以加速Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2细胞）的生长。

然而，新的困难接踵而至。“我们发现DPP-4抑制剂治疗糖尿病的剂量，根本无法在人体肺部起作用，如果要起效，起码得多用5~10倍的剂量。现有的抑制剂进行肺部修复所需的剂量太高，对人类不安全。”邵思达说。

基于老药新用的初始方案走不通了，难道这个项目要被判“死刑”了吗？

几番挣扎后，邵思达和导师Peter G. Schultz，以及做药物研发的团队伙伴坐下来商讨破解之法。经过长时间的争论和商讨后，他们最终确立了一个新的方案——设计吸入式的药物制剂，能将靶向药物直接送入肺泡。

“这可以大大提高疗效。因为口服药需要跨越多层屏障，才能抵达肺泡干细胞的作用位置，其有效浓度会层层递减。”邵思达说。

有了这个方案后，研究团队反复尝试，不断对DPP-4抑制剂进行结构改造，以实现通过吸入作用于肺泡。在设计了几百种分子结构后，终于获得了一个安全性很好的药物结构——CMR316。CMR316可以通过喷雾器直接输送到肺部，在各个疾病模型以及IPF病人的肺样本上都表现出很好的效果，而且从肺部出去后会在血液里被立刻降解掉，不会对人体健康产生影响。

随着CMR316即将进入临床，研究团队也在开发具有新机制的化合物，帮助心脏细胞再生和修复心力衰竭造成的损伤，以及使用小分子药物补充角膜、肾脏和结肠等器官中的细胞，为造福人类作贡献。

1990年，邵思达出生在天津的一个普通家庭。成绩一直很好的他，2009年以优异的成绩考入北京大学生命科学学院。

大二那年，我国著名干细胞生物学家邓宏魁教授的一堂课，让邵思达对干细胞“一见钟情”。

“干细胞真的太酷了！例如胚胎干细胞可以增殖分化，长成一个器官和组织。而且在骨髓、皮肤、肠道等部位都有干细胞的存在。当我们生病时，器官里的细胞死去后，干细胞能快速开启再生程序修复损伤的组织。干细胞就像一个随时待命的‘修复师’，时刻保护着我们的身体。”

“如果把一个人皮肤上的一些细胞取出，种到特殊器皿里，通过实验操作将它变成这个人自己的干细胞，把这种干细胞再重新植入母体子宫内，再生出来的个体将会和这个人一模一样……”课堂上，邵思达沉浸在天马行空的想象中，科幻小说里的场景似乎能在实验室里实现了，他感到无比兴奋。

对干细胞研究的兴趣瞬间被点燃了！他积极加入邓宏魁实验室，在那两年里，对干细胞的热情有增无减。

而且，邵思达十分喜欢化学。他想用一些化学手段继续研究干细胞。2013年从北京大学本科毕业后，为了满足这个科研愿望，他申请到斯克里普斯研究所Schultz教授团队攻读博士学位。

斯克里普斯研究所有着极高的学术声誉，在有机化学和化学生物学方向非常出名。邵思达从事的方向正是化学生物学。其导师Schultz教授是化学生物学的先驱，更是横跨学术界和产业界的大牛，是多家高科技及生物科技公司的创始人。

由于本科期间都是生物学背景，对化学知识一窍不通的邵思达，在前几年过得很是艰难，他常常废寝忘食，深埋书海努力去消化每一套全新理论。而且Schultz教授实验室很大，里面的设备和器材都要靠他自己一点点慢慢尝试和摸索。

后来，随着化学短板被补齐，邵思达所做的课题也有了起色。彼时，对干细胞“情有独钟”的他又开启了肺泡干细胞再生的研究。

在做这项老药新用的研究时，邵思达已临近博士毕业，为了研究不中断，他选择留在斯克里普斯研究所临床转化部门做研究员，继续深耕肺泡干细胞再生的临床转化研究，努力把自己的研究成果开发成为新药。

“一项研究就像自己的孩子一样，养孩子都希望他能茁壮成长、好好学习，将来有一番作为，我也希望我发现的分子，能在我手里不断优化，继续探索其潜力，发掘其价值。如果把它交给别人来做，就像把孩子交给后爹后妈一样，感觉很难受。”邵思达觉得，哪怕不成功，至少也为自己的这一趟科研之旅画上一个句号。

在他和团队成员不懈坚持下，这项历时8年的研究，交上了一份满意的答卷。2023年8月，邵思达回国全职加入西湖大学理学院，任特聘研究员，继续从事干细胞和组织再生方向的研究。“这辈子，就扎根在干细胞领域了！”

邵思达对待科研的态度、思维和理念，深受两位恩师的影响。

作为我国干细胞研究领域的领军人物，邓宏魁很早以前就想到用小分子手段解决干细胞问题。这在当时几乎无人敢想。因为细胞的语言是基因和蛋白，而化学小分子更像是另外一种语言，就好比在一群中国人里加入一个外国人一样。

彼时，小分子手段简直就是天方夜谭。但邓宏魁实验室投入大量人力物力，不畏艰难，耗费数年才攻关成功，实现了利用小分子将体细胞制备成多能性干细胞。

“邓老师教会了我要瞄准重要的科学问题，不畏难题，不怕失败，要有一个高标准来要求自己。他为人非常正直和纯粹，这点也值得我学习。”邵思达说。

平时性格大大咧咧、十分开朗的邵思达，在读博期间也经历过失败的捶打。“那时候做实验，当别人成功，而我做不出来的时候，压力就会剧增。90%都是失败，我有几次还在实验室里大哭，那时遭遇的不顺利差点把我击垮。”

科研的训练其实是一个怎样面对失败的训练，接受失败是做科研的必备素质。邵思达表示，在面对诸多不顺时，他的导师Schultz教授就做了很好的榜样。

对Schultz教授而言，这一天顺不顺利，并非只关乎实验能不能做出来。他作为所长和公司创始人，要对挂心研究所的发展，很多时候，在很多事情上都有可能碰壁。“就在我们的文章被其他杂志拒稿那天，与他见面时，他对我说：‘今天，从早上开始就一件坏事接着一件，而且越来越坏。’”在邵思达看来，“一个人的位置越高，烦心事就越多，但他依旧能保持着对生活和工作的积极与热情。”

“我们都要学会积极乐观，学会一点点吸收那些不顺利。打击多了，只有坚韧不拔的毅力才能支持你翻过那一座座丘壑，坚持到柳暗花明的时刻。”

在国外“打磨”十年，邵思达的科研能力有了极大提升。在美国结婚生子有了幸福的家庭后，他依旧选择回国，主要有两大原因：一是这些年国内科研实力突飞猛进，科研发展机会很多，他想回来试试看能否有一番作为，而西湖大学的理念和硬件都恰好符合他心中期望的做科研之地；二是他希望孩子能在中国长大，这样才会对中国文化有认同感和自豪感。

目前，邵思达的团队有8位成员，有博士生也有博士后。深受两位导师的影响，邵思达很重视对学生思维模式的训练。他经常把自己的思考分享给学生，也会引导学生高屋建瓴地看科学问题。“我希望他们在耳濡目染中能形成开阔的思维模式，在深耕自己研究领域的同时，更要培养对科学的全局观。”

邵思达团队

在带学生时，邵思达倾注了大量心血，他会手把手带着学生做实验。“我们是一个年轻的研究组，趁我现在有精力，我想把每一位学生都教好。欢迎对化学生物学和干细胞生物学感兴趣的小伙伴加入我们的团队，如果你也对使用化学分子解构组织再生过程感兴趣，可以随时联系我。”

而且邵思达非常不提倡大半夜还在搞研究。“我习惯了早来早走，早上六七点钟到，晚上七八点钟回家，我经常跟学生说不要把实验搞到深夜一两点钟。他们就像我的孩子一样，没有父母会喜欢孩子因为熬夜伤身体的。”

参考链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2400077121

*本文图片由受访者提供