压力或能调节机体免疫细胞的功能

　　机体对一般感染迹象产生有效的免疫反应常常会被称之为先天性免疫反应的免疫系统分支所调节，这些有效的免疫反应对于去除机体有害的细菌至关重要，这种反应会在感染过度出现时结束，其能够减缓和阻断机体任何不需要的炎症反应。目前，鉴于缺乏靶向作用有害炎症的可用策略同时还要保留有益的宿主防御力，因此确定炎症是否有效或是功能失调的过程就显得意义重大了。理解免疫系统如何对炎症产生反应重点是将注意力集中在研究免疫调节的过程上，这些过程包括感知与感染相关的机体损伤、识别其它感染相关的改变，比如营养物质或氧气水平的改变等，日前一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，研究者Solis等人通过研究揭示，小鼠肺部产生的机械线索或能被免疫细胞所感知，而且其是对于免疫反应最重要的调节子。

　　包括巨噬细胞和单核细胞在内的免疫系统骨髓细胞会暴露于一系列物理压力中，比如当其离开血管进入组织后就会遭遇这些物理压力，机械力的周期会发生在诸如肺部等器官中，在呼吸过程中这些组织就会被压缩，这些力量本身也会在疾病状态下发生改变，比如炎症反应过程中的组织肿胀，研究者表示，巨噬细胞和单核细胞能对机械线索产生反应，而这些反应是通过位于细胞表面的称之为PIEZO1的机械感应离子通道所感知的。

图片来源：Solis et al

　　为了理解骨髓细胞暴露于机械力是否能够直接调节免疫细胞的功能，研究人员制造出了骨髓细胞缺少PIEZO1的工程化小鼠，利用体外系统，研究人员让小鼠机体的免疫系统处于压力改变的循环中，其能够模拟肺部遭遇的损伤，称之为周期性的静水压力（cyclical hydrostatic pressure），随后研究者比较了野生型和确实PIEZO1的巨噬细胞和和单核细胞，研究结果表明，周期性的静水压力能诱导依赖于PIEZO1的野生型细胞中的促炎性基因表达特性，这种表达特性包括能被转录因子蛋白HIF1α所控制的基因，HIF1α是基因表达的关键调节子，其是髓系细胞维持功能和生存所必须的，更有意思的是，这种促炎性的基因表达并不会受压力大小的影响。

　　为了理解驱动这种转录反应的分子机制，研究人员对缺失HIF1α的巨噬细胞进行了研究，他们发现，细胞无法应对周期性静水压力产生促炎性的基因表达反应，在体外系统中使野生型细胞受到这类压力会驱动钙离子通过PIEZO1通道流入细胞，从而导致HIF1α的积累，PIEZO1所介导的HIF1α的增强需要产生内皮素1，其能够扮演一种信号通路来稳定细胞中的HIF1α，内皮素1能被细胞分泌，并通过结合在细胞表面上的受体或附近细胞上的受体来发挥作用。

　　为了检测PIEZO1介导的信号在宿主防御中扮演的关键角色，研究者Solis及其同事利用被铜绿假单胞菌感染引起肺炎的小鼠模型进行研究，与野生型小鼠相比，骨髓细胞中缺少PIEZO1的小鼠肺部组织中中性粒细胞的水平较低，而且肺部组织中促炎性免疫信号分子的水平较低，比如内皮素1；同时这类小鼠机体中CXCL2的水平也较低，CXCL2能够吸引中性粒细胞；相比野生型小鼠而言，这类小鼠肺部中的细菌水平更高，而且扩散到肝脏中的水平也较高。

　　如果在肺泡的巨噬细胞中剔除PIEZO1，或在树突细胞中剔除离子通道的话，小鼠机体中内皮素1的产生并不会受到影响；然而，剔除单核细胞则会导致内皮素1的水平下降，这就提示这类细胞或许是内皮素1的来源；研究者证实，PIEZO1依赖性的内皮素1的产生在机体抵御感染的防御力上扮演着非常关键的角色，与未接受内皮素1的小鼠相比，给缺少PIEZO1的小鼠机体的骨髓细胞注射内皮素1能够降低有害细菌的负担，研究者Solis及其同事的研究结果与对另外一种模型的研究结果一致，即PIEZO1所介导的肺部组织单核细胞的机械感应，其能够激活细胞产生内皮素1，从而促进HIF1α和促炎性基因表达的水平升高，从而导致中性粒细胞的招募，帮助摆脱有害细菌的侵袭。

　　相关研究结果提出了很多关键性的问题，即PIEZO1信号在肺部动力学改变相关的其它疾病中扮演的关键角色，比如肺纤维化，这种状况的主要特征是肺部中免疫细胞的水平升高，肺部弹性降低和气流受限等；研究者表示，在肺纤维化的小鼠模型中，PIEZO1调节的免疫细胞的功能或许在人类疾病中扮演着非常关键的角色。

　　理解信号如何整合来介导有效的免疫反应需要后期科学家们深入的研究；在这种情况下是相关的，因为免疫细胞在肺部组织的不同区室之间能够移动，而且其会暴露于一系列环境线索中；尽管PIEZO1能够促进促炎性反应，从而增强机体有效去除有害细菌，但离子通道的缺失也是有益的，这就能够保护小鼠免于肺纤维化相关的损伤炎症，揭示维持平衡、有效免疫反应的调节步骤对于深入探索治疗性策略来靶向作用肺部炎症期间的机械感应途径都是非常必要的。