对遇冷时出现或加重的非血小板减少性紫癜、关节肌肉疼痛，伴有或鶒不伴有肾炎的病例，应高度怀疑原发性冷球蛋白血症的可能，再通过测定体内冷球蛋白阳性时可确诊本病。但应依次排除如下疾病引起的继发性冷球蛋白血症，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症、亚急性细菌性心内膜炎传染性单核细胞增多症、结节病系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等最后通过免疫学检查确定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、IgA及C3更有利于确定本病的免疫学类型。
原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎-鉴别诊断
原发性寒性荨麻疹
本病为常染色体显性遗传性疾病，部分为获得性。患者体内既无冷寒血素也无冷凝集素和冷球蛋白，遇冷时全身出现荨麻疹，可能是由于冷刺激使肥大细胞释放组织胺所致。此病在病情发作过程中不出现关节痛、肾炎及其他症状
冷溶血素综合征
该综合征是由体内存在的冷溶血素(其本质为IgG抗体)于温度低于20℃ 时，在补体介导下与红细胞结合并使其发生溶血所致。其临床特征为遇冷后出现畏寒、高热、头痛、腹痛、恶心、呕吐支气管哮喘高血压、心动过速、全身性寒性荨麻疹和酱油色血红蛋白尿伴有急性溶血性贫血。鉴定冷溶血素的Donath-Landsteiner试验阳性，通常滴度在1∶2～1∶64为阳性，Coomb试验阳性。一般无关节症状、肾炎及其他系统表现，体内冷球蛋白不高类风湿因子及抗核抗体阴性补体水平正常
冷凝集素综合征
该综合征鶒是体内存在过高的冷凝集素在冷刺激时与红细胞结合而造成急性溶血综合征。经免疫学检查证实鶒：冷凝集素属于κ轻链型IgM抗体健康搜索，具有冷球蛋白特性，通常与I抗原相互作用，在补体介导作用下可引起溶血。冷凝集素综合征分急性亚急性和慢性3种类型，前两型系继发于某些病毒感染如传染性单核细胞增多症、风疹、淋巴瘤等。而慢性型为特发性三型的共同特征为遇冷后肢端、鼻、耳等处的浅表血管内红细胞自发性凝集而引起发绀健康搜索受累部位温度上升后发绀消失。血液生化学检查可发现自身血液在低于20℃时自动凝固。37℃时Coomb试验阳性在20～30℃时轻度酸化血液后可发生补体依赖性贫血。外周血有溶血性贫血，网织红细胞增多，白细胞可升高或减少，血小板减少，其他溶血试验也为阳性少数病例蛋白电泳可在γ和β区出现副蛋白峰。
总之，冷溶血素综合征和冷凝集素综合征都是冷溶血性贫血，原发性冷球蛋白血症是一种免疫复合物性血管炎疾病无溶血性贫血，较易鉴别。