厦大尤涵教授2012连发三篇PNAS文章

　　厦门大学生科院近年来的发展颇受瞩目，一些重要的研究新成果层出不穷，近期厦大生科院教授尤涵就在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上发表了最新成果，解析了p21作用途径中，一种蛋白TRIM39的关键作用，同时她的研究组今年3月和4月也在这一期刊上发表了研究成果。

　　细胞周期重要调控因子p21最初是作为p53的下游基因被发现的，之后科学家们针对其开展的大量研究数据表明，p21是一种重要的细胞周期调控蛋白，它参与细胞的生长、分化、衰老及死亡过程，同时又与肿瘤发生密切相关，在细胞的生理、病理过程中发挥着重要的作用。

　　之前研究证实p21能够与cyclin D/cdk形成复合物使细胞周期停滞在G1期，还可以通过C端与PCNA相互作用，阻断PCNA活化DNA聚合酶的活性从而抑制DNA的合成，使细胞周期停滞。不过p21具体的分子作用机制，科学家们了解的还不是很清楚。

　　在这篇文章中，研究人员发现了一种称为Tripartite Motif 39 (TRIM39)蛋白能调控p21的稳定水平，并且也是一个关键的细胞命运决定因素。

　　研究人员发现如果去除TRIM39，就会引起P21的不稳定，延长未受干扰细胞中的G1/S过渡期。而且DNA损伤诱导的p21积累，也会由于细胞中缺乏TRIM39而无法积累。因此，沉默TRIM39会导致由于基因毒性应激而诱导发生的G2检查点被废除，从而有丝分裂增加，并最终引发凋亡。

　　更重要的是，研究人员发现在G1/S过渡期和DNA损伤诱导的G2期阻滞中，p21是一个重要的TRIM39下游效应因子，而且他们也发现 TRIM39能与p21发生物理相互作用，通过这种结合阻止Cdt2与P21的结合，从而CRL4Cdt2 E3连接酶介导的，P21的泛素化和蛋白酶体作用。

　　而且这项研究引人注目之处还在于，研究人员在人肝癌样本中发现了p21富集和TRIM39表达水平之间，存在一个显着的相关性，这些研究结果都表明了TRIM39在调控细胞周期进程中的关键作用，以及对于维持DNA损伤后，细胞生长抑制和细胞凋亡之间平衡的重要意义。

　　今年早期尤涵研究组发表的另外两篇论文，分别解析了FOXO在生理条件和应激条件下(如血清饥饿)调控PDGFRA的转录表达，以及揭示FOXO3正向调控细胞增殖，并阐明FOXO3推动细胞从G1向S期演进的分子机理。

　　这两项研究是一个梯度的研究成果，第一篇文章在TPA诱导NB细胞分化的研究体系中，进一步发现FOXO-PDGFRA通路对NB细胞分化起决定性作用，并且阐明PDGFRA是FOXO调控NB细胞分化的关键下游靶分子。

　　第二篇文章则首次揭示FOXO3正向调控细胞增殖，并阐明FOXO3推动细胞从G1向S期演进的分子机理。事实上，近年来人们已经开始重新审视 FOXO在某些肿瘤中的生物学功能。例如，在慢性粒细胞白血病的小鼠模型中敲除FOXO3抑制肿瘤的发生;约40%的急性髓系白血病病人的白血病细胞中，FOXO呈激活状态，并且抑制FOXO可以促进髓系细胞的分化成熟以及白血病细胞死亡。这些重要的研究从不同角度论证了FOXO对细胞的增殖和存活有正向调控作用，也进一步佐证了我们的研究结论，为设计药物靶向抑制FOXO治疗肿瘤提供了理论依据。

　　作者简介

　　尤涵教授

　　1999 年，第四军医大学七年制本硕联读临床医疗专业，获得医学学士与硕士学位; 2002年7月第四军医大学获得博士学位. 2000年3月-2001年6月:访问学生,波士顿大学生化系;2001年7月-2003年8月：访问学者，麻省理工学院肿瘤研究中心;2003年9月 -2007年7月：博士后，加拿大多伦多大学。2007年8月-至今：厦门大学生命科学学院教授, 博士生导师。

　　主要研究领域

　　胰岛素信号通路对应激刺激的调控及在衰老和衰老相关疾病中的功能，以及该通路与其他信号通路之间的相互应答。