厦门大学Nature子刊新文章

　　近日来自厦门大学生命科学学院及化学与化学工程学院的研究人员发表了题为“The orphan nuclear receptor Nur77 regulates LKB1 localization and activates AMPK”证实孤核受体Nur77参与调控了LKB1的定位和AMPK激活。相关论文发表在《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上。

　　厦门大学生命科学学院的吴乔(Qiao Wu)教授和林天伟(Tianwei Lin)教授为这篇文章的共同通讯作者。前者是福建省“闽江学者”特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。其主要研究领域是核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。林天伟教授主要致力于研究各类重要病毒(如豇豆花叶病毒、禽流感病毒、乙型肝炎病毒等)及其相关蛋白的结构。

　　孤儿受体是指一类目前还未发现其相应配体的核受体，这些受体能和特定DNA上的应答元件结合，调控特定基因的表达，从而在细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要的调节作用。Nur77是一种立刻早期基因(immediateearlygene)的产物，与固醇类激素受体结构相似，是核受体超家族的重要成员之一，可被血清及表皮生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等诱导表达，具有复杂的生物学功能，涉及细胞增殖、分化发育和凋亡等过程。

　　肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)在过去的研究中被证实是一种重要的代谢传感器。Lkb1可通过磷酸化作用调控腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK，一个主要的能量调控因子)和其他一些AMPK相关酶来控制能量动态平衡。然而目前对于LKB1的功能调控机制仍知之甚少。

　　在这篇文章中，研究人员证实孤核受体Nur77结合并隔离了细胞核中的LKB1，由此抑制了AMPK激活。研究人员证实抗糖尿病候选新药TMPA可在特异位点以高亲和力与Nur77相互作用来拮抗Nur77的功能。TMPA结合Nur77可导致LKB1穿梭至细胞质磷酸化AMPKα。此外，研究人员在高脂饮食、链脲霉素诱导的II型db/db糖尿病小鼠中证实TMPA可有效地降低血糖，缓解胰岛素耐受，但在Nur77基因敲除的同窝糖尿病小鼠中则未获得此效应。

　　该研究获得了对LKB1-AMPK轴调控分子机制的新认识，研究结果表明Nur77是设计和开发代谢性疾病治疗的一个有潜力的新靶点。